Abatacept och cyklofosfamid kombinationsterapi för lupus nefrit (ACCESS)

Experimentell: Behandling

Abatacept plus Euro-lupus regim

Läkemedel: abatacept

Intravenös infusion (500-1000 mg, viktminskning) vid vecka 0, 2 och 4, därefter var fjärde vecka fram till vecka 24; fortsätt till vecka 48 endast om delvis svar efter 24 veckor

Andra namn:

• Orencia
• CTLA4Ig

Läkemedel: cyklofosfamid

500 mg intravenös infusion varannan vecka i 12 veckor

Andra namn:

• Cytoxan
• Neosar

Läkemedel: azatioprin

2 mg/kg/dag oralt från vecka 12-28; fortsätt till vecka 52 om endast delvis respons observerats vid vecka 24

Andra namn:

• Imuran
• Azasan

Läkemedel: prednison

60 mg/dag i 2 veckor, minska sedan till 10 mg/dag med 12 veckor, fortsätt sedan med stabil dos

Andra namn:

• Sterapred

Läkemedel: azatioprin placebo

Oral kapsel, dagligen från vecka 28 till 52, endast om fullständigt svar observerats vid vecka 24

Placebo-jämförare: Kontrollera

Abatacept placebo plus Euro-lupus regim

Läkemedel: cyklofosfamid

500 mg intravenös infusion varannan vecka i 12 veckor

Andra namn:

• Cytoxan
• Neosar

Läkemedel: azatioprin

2 mg/kg/dag oralt från vecka 12-28; fortsätt till vecka 52 om endast delvis respons observerats vid vecka 24

Andra namn:

• Imuran
• Azasan

Läkemedel: prednison

60 mg/dag i 2 veckor, minska sedan till 10 mg/dag med 12 veckor, fortsätt sedan med stabil dos

Andra namn:

• Sterapred

Läkemedel: abatacept placebo

Intravenös infusion vid vecka 0, 2 och 4, därefter var fjärde vecka fram till vecka 24; fortsätt till vecka 48 endast om delvis svar efter 24 veckor

Antal deltagare med fullständigt svar

Fullständig svarsdefinition: ett serumkreatinin <= 1,2 mg/dL eller <=125 % av det högre värdet vid antingen screening eller baseline-besök, protein-till-kreatinin-förhållande <0,5 och prednisondos minskad till <=10 mg/dag eller prednisondoseringsmedel i protokoll. Deltagarna var tvungna att uppfylla alla de refererade kriterierna för att betraktas som en komplett svarsperson (CR). Deltagare som avbröt behandlingen och/eller avslutade studien under de första 24 veckorna definierades som CR-fel för alla efterföljande besök. CR är de som framgångsrikt svarat på behandlingen och har minimal aktivitet av sin lupus nefrit.

Antal deltagare med partiell respons

Beskrivning av resultatmått: Definition av partiell respons: ett serumkreatinin <= 1,2 mg/dL eller <= till 125 % av det högre värdet vid antingen screening eller baslinjebesök, och förbättring (reduktion) >= till 50 % av urinproteinet till kreatinin förhållandet vid antingen screening eller baseline-besök, och prednisondosen har minskat till 10 mg/dag eller enligt protokollets doseringstilstånd i protokollet. Deltagare som avbröt behandlingen och/eller avslutade studien under de första 24 veckorna definierades som fullständiga svarsfel för alla efterföljande besök. Partiell responders är de som visade något svar på behandlingen och låg aktivitet av sin lupus nefrit.

Antal deltagare med ett helt eller delvis svar

Fullständigt svar: ett serumkreatinin <= 1,2 mg/dL eller <=125 % av det högre värdet vid antingen screening eller baselinebesök, protein-till-kreatinin-förhållande <0,5 och prednisondos minskad till <=10 mg/dag eller prednison doseringsmängder i protokoll. Deltagarna var tvungna att uppfylla alla de refererade kriterierna för att betraktas som ett komplett svar.

Partiellt svar: ett serumkreatinin <= 1,2 mg/dL eller <= till 125 % av det högre värdet vid antingen screening eller baseline-besök, och förbättring >= till 50 % i urinprotein till kreatinin-förhållande vid antingen screening eller baseline-besök, och prednisondosen har trappats ned till 10 mg/dag eller enligt protokollets doseringsmängder i protokollet.

Deltagare som avbröt behandlingen och/eller avslutade studien definierades som svarsfel för alla efterföljande besök. CRs svarade framgångsrikt på behandlingen och har minimal aktivitet av sin lupus nefrit. Partiell responders visade visst svar på behandlingen och låg aktivitet av deras lupus nefrit.

Antal deltagare som uppnådde ett fullständigt svar senast vecka 24 och bibehöll det fullständiga svaret till och med vecka 52

Fullständig svarsdefinition: ett serumkreatinin <= 1,2 mg/dL eller <=125 % av det högre värdet vid antingen screening eller baseline-besök, protein-till-kreatinin-förhållande <0,5 och prednisondos minskad till <=10 mg/dag eller prednisondoseringsmedel i protokoll. Deltagarna var tvungna att uppfylla alla de refererade kriterierna för att betraktas som en komplett svarsperson (CR). Deltagare som avbröt behandlingen och/eller avslutade studien definierades som svarsfel för alla efterföljande besök. CR är de som framgångsrikt svarade på behandlingen och hade minimal aktivitet av sin lupus nefrit.

Antal deltagare som uppfyller proteinuri- och prednisonkriterierna för ett komplett svar

Ett fullständigt proteinuri- och prednisonsvar definieras som urinprotein-till-kreatinin-förhållandet <0,5 och prednisondosen minskad till <= 10 mg/dag. Patienter som avbröt behandlingen eller avbröt studien under de första 24 veckorna definieras som svarsfel för alla efterföljande besök. Complete responders är de som framgångsrikt svarat på behandlingen och har minimal aktivitet av sin lupus nefrit.

Antal deltagare som uppfyller proteinuri- och prednisonkriterierna för ett partiellt svar

Ett partiellt proteinuri- och prednisonsvar definieras som en förbättring (reduktion) på >=50 % i urinprotein-till-kreatinin-förhållandet vid antingen besök -1 eller 0, och prednisondosen har minskat till 10 mg/dag. Patienter som avbröt behandlingen eller avbröt studien under de första 24 veckorna definieras som svarsfel för alla efterföljande besök. Partiell responders är de som visade något svar på behandlingen och låg aktivitet av sin lupus nefrit.

Antal deltagare som inte uppnådde något svar efter 24 veckor och som fortsatte i studien

En deltagare som inte uppfyllde kriterierna för antingen ett fullständigt svar eller ett partiellt svar vid vecka 24 ansågs vara icke-svarare. Efter vecka 24 avslutades de som inte svarade från studien och behandlades enligt bästa kliniska bedömning om inte platsutredaren bedömde att deltagaren kunde dra nytta av fortsatt deltagande. De som inte svarade svarade inte på behandlingen och lupusaktiviteten är måttlig till svår.

Antal deltagare som inte uppnådde något svar efter 24 veckor och som fortsatte i studien, som uppnådde ett fullständigt eller delvis svar

En deltagare som inte uppfyllde kriterierna för antingen ett fullständigt svar (CR) eller ett partiellt svar (PR) vid vecka 24 ansågs vara icke-svarare. Efter vecka 24 avslutades de som inte svarade från studien och behandlades enligt bästa kliniska bedömning om inte utredaren bedömde att deltagaren kan ha nytta av fortsatt deltagande. CR-definition: ett serumkreatinin <= 1,2 mg/dL eller <=125 % av det högre värdet vid antingen screening eller baseline-besök, protein-till-kreatinin-förhållande <0,5 och prednisondos minskad till <=10 mg/dag eller prednison doseringsmängder i protokoll. Deltagarna var tvungna att uppfylla alla de refererade kriterierna för att betraktas som ett CR. PR-definition: ett serumkreatinin <= 1,2 mg/dL eller <= till 125 % av det högre värdet vid antingen screening eller baslinje, och förbättring (reduktion) >= till 50 % av urinproteinet till kreatininförhållandet vid antingen screening eller baslinje , och prednisondosen har minskat till 10 mg/dag.

Lupussjukdomsaktivitet - deltagare som var anti-dsDNA-positiva vid baslinjen och negativa vid vecka 104

Lupus sjukdomsaktivitet utvärderades med 7 olika mått: minskning av anti-dsDNA, negativ anti-dsDNA, upplösning av hypokomplementemi (C3, C4), frekvens av flare, patientens globala bedömning, SF36 totalpoäng och BILAG-2004 poäng.

Deltagare med systemisk lupus erythematosus (SLE) kan ha autoantikroppar (t.ex. själv mot sig själv) mot dubbelsträngat DNA. Dubbelsträngat DNA är ett av flera diagnostiska tester för SLE och nivåer kan vara associerade med sjukdomsaktivitet. Ett mått som används för att bedöma sjukdomsaktivitet är antalet deltagare som var anti-dsDNA-positiva vid baslinjen men negativa vid vecka 104. Att gå från positivt till negativt tyder på minskad lupusaktivitet.

Lupus sjukdomsaktivitet - negativt anti-dsDNA

Lupus sjukdomsaktivitet utvärderades med 7 olika mått: minskning av anti-dsDNA, negativ anti-dsDNA, upplösning av hypokomplementemi (C3, C4), frekvens av flare, patientens globala bedömning, SF36 totalpoäng och BILAG-2004 poäng.

Deltagare med systemisk lupus erythematosus (SLE) kan ha autoantikroppar (t.ex. själv mot sig själv) mot dubbelsträngat DNA. Dubbelsträngat DNA är ett av flera diagnostiska tester för SLE och nivåer kan vara associerade med sjukdomsaktivitet. Detta mått var antalet deltagare som hade negativt anti-dsDNA vid vecka 104. Att ha ett negativt betyg är ett tecken på låg lupussjukdomsaktivitet.

Lupus sjukdomsaktivitet - Förekomst av hypokomplementemi

Lupus sjukdomsaktivitet utvärderades med 7 olika mått: anti-dsDNA, negativ anti-dsDNA, upplösning av hypokomplementemi (C3, C4), frekvens av flare, patientens globala bedömning, SF36 totalpoäng och BILAG-2004 poäng.

Deltagarna kategoriserades som att de hade hypokomplementemi om deras serumkomplementtestresultat (C3 och C4) låg under det normala intervallet på platsen. Under normala komplementtestresultat tyder på aktiv lupus erythematosus.

Lupus sjukdomsaktivitet - Frekvens av bloss

Lupus sjukdomsaktivitet utvärderades med 7 olika mått: anti-dsDNA, negativ anti-dsDNA, upplösning av hypokomplementemi (C3, C4), frekvens av flare, patientens globala bedömning, SF36 totalpoäng och BILAG-2004 poäng.

Utbrott kan vara renala eller icke-renala. En renal flare definieras som två på varandra följande utvärderingar med minst 1 veckas mellanrum som proteinuri >1 gm/24h för deltagare som uppnår ett fullständigt svar vid vecka 12 och för alla andra deltagare antingen 1) ökande serumkreatinin och ihållande proteinuri, eller 2) försämring proteinuri. En icke-renal flare definieras som varje ny post-baseline BILAG A i ett icke-renalt organsystem som använder BILAG-2004. Detta resultat mäter antalet deltagare med närvaro av njur- och icke-njurexplosioner från vecka 24 till vecka 52 efter svarsstatus. Att ha bloss är ett tecken på mer lupussjukdomsaktivitet.

Lupus sjukdomsaktivitet - Patient Global Assessment

Lupus sjukdomsaktivitet utvärderades med 7 olika mått: anti-dsDNA, negativ anti-dsDNA, upplösning av hypokomplementemi (C3, C4), frekvens av uppblossningar, patientens globala bedömning (PGA), totalpoäng för SF36 och BILAG-2004-poäng.

PGA mäts på en 100 mm skala och bedöms vid vecka 0, 12, 24, 52 och 104. Högre värden indikerar större sjukdomsbörda.

Lupus sjukdomsaktivitet - Patient global bedömning Procentuell förändring från baslinjen

Lupus sjukdomsaktivitet utvärderades med 7 olika mått: anti-dsDNA, negativ anti-dsDNA, upplösning av hypokomplementemi (C3, C4), frekvens av uppblossningar, patientens globala bedömning (PGA), totalpoäng för SF36 och BILAG-2004-poäng.

PGA mäts på en 100 mm skala och bedöms vid vecka 0, 12, 24, 52 och 104. Högre värden indikerar större sjukdomsbörda.

Lupus sjukdom aktivitet - SF-36 poäng

Lupus sjukdomsaktivitet utvärderades med 7 olika mått: anti-dsDNA, negativ anti-dsDNA, upplösning av hypokomplementemi (C3, C4), frekvens av flare, patientens globala bedömning, SF36 totalpoäng och BILAG-2004 poäng.

SF-36 är en livskvalitetsbedömning som utfördes under veckorna 9, 24, 36, 52 och 104. Åtta skalpoäng härleds från svaren på de 36 artiklarna i SF-36-enkäten som kombinerades för att producera den fysiska komponentpoängen och den mentala komponentpoängen. Den fysiska komponentpoängen är baserad på skalan för fysisk funktion (10 punkter), den rollfysiska skalan (4 punkter), skalan för kroppslig smärta (2 punkter) och den allmänna hälsoskalan (5 punkter). Den mentala komponentpoängen är baserad på vitalitetsskalan (4 punkter), skalan för socialt fungerande (2 punkter), den roll-emotionella skalan (3 punkter) och skalan för mental hälsa (5 punkter). Varje komponentpoäng omvandlas till en 0-100 skala, med högre siffror som indikerar högre livskvalitet.

Lupus sjukdomsaktivitet - SF-36 poäng procentuell förändring från baslinjen

Lupus sjukdomsaktivitet utvärderades med 7 olika mått: anti-dsDNA, negativ anti-dsDNA, upplösning av hypokomplementemi (C3, C4), frekvens av flare, patientens globala bedömning, SF36 totalpoäng och BILAG-2004 poäng.

SF-36 är en livskvalitetsbedömning som utfördes under veckorna 9, 24, 36, 52 och 104. Åtta skalpoäng härleds från svaren på de 36 artiklarna i SF-36-enkäten som kombinerades för att producera den fysiska komponentpoängen och den mentala komponentpoängen. Den fysiska komponentpoängen är baserad på skalan för fysisk funktion (10 punkter), den rollfysiska skalan (4 punkter), skalan för kroppslig smärta (2 punkter) och den allmänna hälsoskalan (5 punkter). Den mentala komponentpoängen är baserad på vitalitetsskalan (4 punkter), skalan för socialt fungerande (2 punkter), den roll-emotionella skalan (3 punkter) och skalan för mental hälsa (5 punkter). Varje komponentpoäng omvandlas till en 0-100 skala, med högre siffror som indikerar högre livskvalitet.

Lupus sjukdomsaktivitet - Total BILAG-2004

BILAG-2004 har 5 kategorier av poängsättning. Kategori A: definieras av allvarlig sjukdomsaktivitet som kräver någon av följande behandlingar: 1) systemiska högdos orala glukokortikoider, 2) IV puls glukokortikoider, 3) systemiska immunmodulatorer eller 4) terapeutisk högdosantikoagulation i närvaro av högdos steroider eller immunmodulatorer. Kategori B: definieras av måttlig sjukdomsaktivitet som kräver någon av följande behandlingar: 1) systemiska lågdos orala glukokortikoider, 2) intramuskulär eller intraartikulär eller mjukvävnad glukokortikoider injektion, 3) topikala glukokortikoider, 4) topiska immunmodulatorer, 5) antimalariamedel eller talidomid eller prasteron eller acitretin, eller 6) symtomatisk behandling. Kategori C: definieras av lindrig sjukdom. Kategori D definieras av inaktiv sjukdom, tidigare påverkad. Kategori E definieras som att systemet aldrig är inblandat. Kategorierna omvandlas till en numerisk poäng (A=9, B=3, C=1, D=0, E=0) och behandlas som en kontinuerlig variabel. Högre poäng = svårare sjukdomsaktivitet.

Andel vaccinerade deltagare med ett kompetent immunsvar

Bland deltagare som är vaccinerade, antalet som har ett kompetent immunsvar vid vecka 52 definierat som att de har uppfyllt båda följande kriterier:

1. Pneumokockvaccinationssvar - absolut värde >= 0,35 ug/ml och, vid mätning 4-6 veckor efter vaccination, en >=2-faldig ökning från baslinjen i serotypspecifik antikroppstiter för minst 50 % av de testade serotyperna.
2. Tetanustoxoid vaccinationssvar - absolut värde >=0,015 IE/ml och, mätt 4-6 veckor efter vaccination, en 2-faldig ökning från baslinjen i antigenspecifik antikroppstiter

Kompetent immunsvar tyder på låg sjukdomsaktivitet.