Kombinationstherapie mit Abatacept und Cyclophosphamid bei Lupus Nephritis (ACCESS)

Experimental: Behandlung

Abatacept plus Euro-Lupus-Schema

Arzneimittel: abatacept

Intravenöse Infusion (500-1000 mg, je nach Gewicht) in Woche 0, 2 und 4, dann alle 4 Wochen bis Woche 24; weiter bis Woche 48 nur bei partiellem Ansprechen nach 24 Wochen

Andere Namen:

• Orencia
• CTLA4Ig

Arzneimittel: Cyclophosphamid

500 mg intravenöse Infusion alle 2 Wochen für 12 Wochen

Andere Namen:

• Cytoxan
• Neosar

Arzneimittel: Azathioprin

2 mg/kg/Tag oral von Woche 12-28; Fortsetzen bis Woche 52, wenn in Woche 24 nur ein teilweises Ansprechen beobachtet wird

Andere Namen:

• Imuran
• Azasan

Arzneimittel: Prednison

60 mg/Tag für 2 Wochen, dann Reduzierung auf 10 mg/Tag nach 12 Wochen, dann Fortsetzung mit stabiler Dosis

Andere Namen:

• Sterapred

Arzneimittel: Azathioprin-Placebo

Orale Kapsel, täglich von Woche 28 bis 52, nur wenn vollständiges Ansprechen in Woche 24 beobachtet wird

Placebo-Komparator: Kontrolle

Abatacept-Placebo plus Euro-Lupus-Schema

Arzneimittel: Cyclophosphamid

500 mg intravenöse Infusion alle 2 Wochen für 12 Wochen

Andere Namen:

• Cytoxan
• Neosar

Arzneimittel: Azathioprin

2 mg/kg/Tag oral von Woche 12-28; Fortsetzen bis Woche 52, wenn in Woche 24 nur ein teilweises Ansprechen beobachtet wird

Andere Namen:

• Imuran
• Azasan

Arzneimittel: Prednison

60 mg/Tag für 2 Wochen, dann Reduzierung auf 10 mg/Tag nach 12 Wochen, dann Fortsetzung mit stabiler Dosis

Andere Namen:

• Sterapred

Arzneimittel: Abatacept-Placebo

Intravenöse Infusion in Woche 0, 2 und 4, dann alle 4 Wochen bis Woche 24; weiter bis Woche 48 nur bei partiellem Ansprechen nach 24 Wochen

Anzahl der Teilnehmer mit vollständiger Antwort

Definition des vollständigen Ansprechens: ein Serum-Kreatinin <= 1,2 mg/dl oder <= 125 % des höheren Werts entweder beim Screening oder beim Besuch bei Studienbeginn, Protein-zu-Kreatinin-Verhältnis < 0,5 und Prednison-Dosis reduziert auf <= 10 mg/Tag oder Prednison-Dosierungszulagen im Protokoll. Die Teilnehmer mussten alle genannten Kriterien erfüllen, um als Complete Responder (CR) zu gelten. Teilnehmer, die die Behandlung abbrachen und/oder die Studie in den ersten 24 Wochen beendeten, wurden für alle nachfolgenden Besuche als CR-Versagen definiert. CRs sind diejenigen, die erfolgreich auf die Behandlung angesprochen haben und eine minimale Aktivität ihrer Lupusnephritis aufweisen.

Anzahl der Teilnehmer mit teilweiser Antwort

Beschreibung der Ergebnismessung: Definition des partiellen Ansprechens: ein Serum-Kreatinin <= 1,2 mg/dl oder <= bis 125 % des höheren Werts entweder beim Screening oder beim Ausgangsbesuch und Verbesserung (Reduktion) >= bis 50 % des Urinproteins zu Kreatinin Ratio entweder beim Screening oder bei der Visite zu Studienbeginn, und die Prednison-Dosis wurde auf 10 mg/Tag oder gemäß den Dosierungszulassungen im Protokoll reduziert. Teilnehmer, die die Behandlung abbrachen und/oder die Studie in den ersten 24 Wochen beendeten, wurden für alle nachfolgenden Besuche als vollständiges Ansprechversagen definiert. Partielle Responder sind diejenigen, die ein gewisses Ansprechen auf die Behandlung und eine geringe Aktivität ihrer Lupusnephritis zeigten.

Anzahl der Teilnehmer mit vollständiger oder teilweiser Antwort

Vollständiges Ansprechen: ein Serum-Kreatinin <= 1,2 mg/dl oder <= 125 % des höheren Werts entweder beim Screening oder beim Besuch bei Studienbeginn, Protein-zu-Kreatinin-Verhältnis < 0,5 und Prednison-Dosis reduziert auf <= 10 mg/Tag oder Prednison Dosierungszugaben im Protokoll. Die Teilnehmer mussten alle genannten Kriterien erfüllen, um als vollständige Responder zu gelten.

Partielles Ansprechen: ein Serum-Kreatinin <= 1,2 mg/dl oder <= bis 125 % des höheren Werts entweder beim Screening oder beim Ausgangsbesuch und Verbesserung >= bis 50 % des Protein-Kreatinin-Verhältnisses im Urin entweder beim Screening oder beim Ausgangsbesuch, und die Prednison-Dosis wurde auf 10 mg/Tag oder gemäß Protokoll Dosierungszulassungen im Protokoll reduziert.

Teilnehmer, die die Behandlung abbrachen und/oder die Studie beendeten, wurden als Ansprechversagen für alle nachfolgenden Besuche definiert. CRs sprachen erfolgreich auf die Behandlung an und zeigten eine minimale Aktivität ihrer Lupusnephritis. Partielle Responder zeigten ein gewisses Ansprechen auf die Behandlung und eine geringe Aktivität ihrer Lupusnephritis.

Anzahl der Teilnehmer, die bis Woche 24 eine vollständige Remission erreichten und die vollständige Remission bis Woche 52 beibehielten

Definition des vollständigen Ansprechens: ein Serum-Kreatinin <= 1,2 mg/dl oder <= 125 % des höheren Werts entweder beim Screening oder beim Besuch bei Studienbeginn, Protein-zu-Kreatinin-Verhältnis < 0,5 und Prednison-Dosis reduziert auf <= 10 mg/Tag oder Prednison-Dosierungszulagen im Protokoll. Die Teilnehmer mussten alle genannten Kriterien erfüllen, um als Complete Responder (CR) zu gelten. Teilnehmer, die die Behandlung abbrachen und/oder die Studie beendeten, wurden als Ansprechversagen für alle nachfolgenden Besuche definiert. CRs sind diejenigen, die erfolgreich auf die Behandlung angesprochen haben und eine minimale Aktivität ihrer Lupusnephritis hatten.

Anzahl der Teilnehmer, die die Proteinurie- und Prednison-Kriterien für ein vollständiges Ansprechen erfüllen

Eine vollständige Proteinurie und Prednison-Antwort ist definiert als Urin-Protein-zu-Kreatinin-Verhältnis < 0,5 und Prednison-Dosis, die auf <= 10 mg/Tag reduziert wird. Patienten, die die Behandlung abgebrochen oder die Studie in den ersten 24 Wochen beendet haben, werden als Ansprechversagen für alle nachfolgenden Besuche definiert. Complete Responder sind diejenigen, die erfolgreich auf die Behandlung ansprachen und eine minimale Aktivität ihrer Lupusnephritis aufweisen.

Anzahl der Teilnehmer, die die Proteinurie- und Prednison-Kriterien eines partiellen Ansprechens erfüllen

Eine partielle Proteinurie- und Prednison-Reaktion ist definiert als eine Verbesserung (Reduktion) des Protein-zu-Kreatinin-Verhältnisses im Urin um >=50 % bei Besuch -1 oder 0, und die Prednison-Dosis wurde auf 10 mg/Tag reduziert. Patienten, die die Behandlung abgebrochen oder die Studie in den ersten 24 Wochen beendet haben, werden als Ansprechversagen für alle nachfolgenden Besuche definiert. Partielle Responder sind diejenigen, die ein gewisses Ansprechen auf die Behandlung und eine geringe Aktivität ihrer Lupusnephritis zeigten.

Anzahl der Teilnehmer, die nach 24 Wochen kein Ansprechen erzielten und die Studie fortsetzten

Ein Teilnehmer, der die Kriterien für ein vollständiges Ansprechen oder ein teilweises Ansprechen in Woche 24 nicht erfüllte, wurde als Non-Responder betrachtet. Nach Woche 24 wurden Non-Responder aus der Studie ausgeschlossen und nach bestem klinischem Ermessen behandelt, es sei denn, der Prüfer des Prüfzentrums entschied, dass der Teilnehmer von einer fortgesetzten Teilnahme profitieren könnte. Non-Responder sprachen nicht auf die Behandlung an und die Lupus-Aktivität ist mäßig bis schwer.

Anzahl der Teilnehmer, die nach 24 Wochen kein Ansprechen erzielten und die Studie fortsetzten und ein vollständiges oder teilweises Ansprechen erzielten

Ein Teilnehmer, der die Kriterien für ein vollständiges Ansprechen (CR) oder ein teilweises Ansprechen (PR) in Woche 24 nicht erfüllte, wurde als Non-Responder betrachtet. Nach Woche 24 wurden Non-Responder aus der Studie ausgeschlossen und nach bestem klinischem Ermessen behandelt, es sei denn, der Prüfarzt entschied, dass der Teilnehmer von einer fortgesetzten Teilnahme profitieren könnte. CR-Definition: ein Serum-Kreatinin <= 1,2 mg/dl oder <= 125 % des höheren Werts entweder beim Screening oder beim Besuch bei Studienbeginn, Protein-zu-Kreatinin-Verhältnis < 0,5 und Prednison-Dosis reduziert auf <= 10 mg/Tag oder Prednison Dosierungszugaben im Protokoll. Die Teilnehmer mussten alle genannten Kriterien erfüllen, um als CR betrachtet zu werden. PR-Definition: ein Serum-Kreatinin <= 1,2 mg/dl oder <= bis 125 % des höheren Werts entweder beim Screening oder bei Studienbeginn und Verbesserung (Reduktion) >= bis 50 % des Protein-zu-Kreatinin-Verhältnisses im Urin entweder beim Screening oder bei Studienbeginn , und die Prednison-Dosis wurde auf 10 mg/Tag reduziert.

Lupus-Krankheitsaktivität – Teilnehmer, die zu Studienbeginn Anti-dsDNA-positiv und in Woche 104 negativ waren

Die Aktivität der Lupus-Krankheit wurde anhand von 7 verschiedenen Maßnahmen bewertet: Verringerung der Anti-dsDNA, negative Anti-dsDNA, Auflösung der Hypokomplementämie (C3, C4), Häufigkeit von Schüben, globale Patientenbewertung, SF36-Gesamtwerte und BILAG-2004-Werte.

Teilnehmer mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) können Autoantikörper (z. B. Selbst gegen Selbst) gegen doppelsträngige DNA haben. Doppelsträngige DNA ist einer von mehreren diagnostischen Tests für SLE, und die Konzentrationen können mit der Krankheitsaktivität in Verbindung gebracht werden. Ein Maß zur Beurteilung der Krankheitsaktivität ist die Anzahl der Teilnehmer, die zu Studienbeginn anti-dsDNA-positiv, aber in Woche 104 negativ waren. Der Übergang von positiv zu negativ weist auf eine verringerte Lupus-Aktivität hin.

Aktivität der Lupus-Krankheit – negative Anti-dsDNA

Die Aktivität der Lupus-Krankheit wurde anhand von 7 verschiedenen Maßnahmen bewertet: Verringerung der Anti-dsDNA, negative Anti-dsDNA, Auflösung der Hypokomplementämie (C3, C4), Häufigkeit von Schüben, globale Patientenbewertung, SF36-Gesamtwerte und BILAG-2004-Werte.

Teilnehmer mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) können Autoantikörper (z. B. Selbst gegen Selbst) gegen doppelsträngige DNA haben. Doppelsträngige DNA ist einer von mehreren diagnostischen Tests für SLE, und die Konzentrationen können mit der Krankheitsaktivität in Verbindung gebracht werden. Dieses Maß war die Anzahl der Teilnehmer, die in Woche 104 negative Anti-dsDNA aufwiesen. Ein negativer Score weist auf eine geringe Aktivität der Lupus-Krankheit hin.

Aktivität der Lupus-Krankheit – Vorhandensein einer Hypokomplementämie

Die Aktivität der Lupus-Krankheit wurde anhand von 7 verschiedenen Maßen bewertet: Anti-dsDNA, negative Anti-dsDNA, Auflösung der Hypokomplementämie (C3, C4), Häufigkeit von Schüben, globale Patientenbeurteilung, SF36-Gesamtwerte und BILAG-2004-Werte.

Die Teilnehmer wurden als Patienten mit Hypokomplementämie eingestuft, wenn ihre Serum-Komplement-Testergebnisse (C3 und C4) unterhalb des normalen Bereichs an der Stelle lagen. Unter normalen Komplementtestergebnissen ist ein Hinweis auf aktiven Lupus erythematodes.

Aktivität der Lupus-Krankheit – Häufigkeit von Schüben

Die Aktivität der Lupus-Krankheit wurde anhand von 7 verschiedenen Maßen bewertet: Anti-dsDNA, negative Anti-dsDNA, Auflösung der Hypokomplementämie (C3, C4), Häufigkeit von Schüben, globale Patientenbeurteilung, SF36-Gesamtwerte und BILAG-2004-Werte.

Schübe können renal oder nicht-renal sein. Ein Nierenschub ist definiert als zwei aufeinanderfolgende Bewertungen im Abstand von mindestens 1 Woche als Proteinurie > 1 g/24 h bei Teilnehmern, die in Woche 12 ein vollständiges Ansprechen erreichen, und bei allen anderen Teilnehmern entweder 1) Anstieg des Serumkreatinins und anhaltende Proteinurie oder 2) Verschlechterung Proteinurie. Ein nicht renaler Schub ist definiert als jedes neue BILAG A nach Baseline in einem nicht renalen Organsystem unter Verwendung von BILAG-2004. Dieses Ergebnis misst die Anzahl der Teilnehmer mit Nieren- und Nicht-Nieren-Schüben von Woche 24 bis Woche 52 nach Ansprechstatus. Fackeln weist auf eine stärkere Aktivität der Lupus-Krankheit hin.

Lupus-Krankheitsaktivität - Globale Patientenbewertung

Die Aktivität der Lupus-Krankheit wurde anhand von 7 verschiedenen Maßnahmen bewertet: Anti-dsDNA, negative Anti-dsDNA, Auflösung der Hypokomplementämie (C3, C4), Häufigkeit von Schüben, Patienten-Gesamtbeurteilung (PGA), SF36-Gesamtscores und BILAG-2004-Scores.

PGA wird auf einer 100-mm-Skala gemessen und in den Wochen 0, 12, 24, 52 und 104 bewertet. Höhere Werte weisen auf eine größere Krankheitslast hin.

Lupus-Krankheitsaktivität – Prozentuale Änderung der globalen Bewertung des Patienten gegenüber dem Ausgangswert

Die Aktivität der Lupus-Krankheit wurde anhand von 7 verschiedenen Maßnahmen bewertet: Anti-dsDNA, negative Anti-dsDNA, Auflösung der Hypokomplementämie (C3, C4), Häufigkeit von Schüben, Patienten-Gesamtbeurteilung (PGA), SF36-Gesamtscores und BILAG-2004-Scores.

PGA wird auf einer 100-mm-Skala gemessen und in den Wochen 0, 12, 24, 52 und 104 bewertet. Höhere Werte weisen auf eine größere Krankheitslast hin.

Aktivität der Lupus-Krankheit – SF-36-Ergebnisse

Die Aktivität der Lupus-Krankheit wurde anhand von 7 verschiedenen Maßen bewertet: Anti-dsDNA, negative Anti-dsDNA, Auflösung der Hypokomplementämie (C3, C4), Häufigkeit von Schüben, globale Patientenbeurteilung, SF36-Gesamtwerte und BILAG-2004-Werte.

Der SF-36 ist eine Bewertung der Lebensqualität, die in den Wochen 9, 24, 36, 52 und 104 durchgeführt wurde. Aus den Antworten auf die 36 Punkte des SF-36-Fragebogens, die kombiniert wurden, um den Physical Component Score und den Mental Component Score zu erzeugen, werden acht Skalenwerte abgeleitet. Der Physical Component Score basiert auf der Physical Functioning Scale (10 Items), der Role-Physical Scale (4 Items), der Bodyly Pain Scale (2 Items) und der General Health Scale (5 Items). Der Mental Component Score basiert auf der Vitality Scale (4 Items), der Social Functioning Scale (2 Items), der Role-Emotional Scale (3 Items) und der Mental Health Scale (5 Items). Jeder Komponentenwert wird in eine Skala von 0 bis 100 umgewandelt, wobei höhere Zahlen eine höhere Lebensqualität anzeigen.

Aktivität der Lupus-Krankheit – SF-36 erzielt prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert

Die Aktivität der Lupus-Krankheit wurde anhand von 7 verschiedenen Maßen bewertet: Anti-dsDNA, negative Anti-dsDNA, Auflösung der Hypokomplementämie (C3, C4), Häufigkeit von Schüben, globale Patientenbeurteilung, SF36-Gesamtwerte und BILAG-2004-Werte.

Der SF-36 ist eine Bewertung der Lebensqualität, die in den Wochen 9, 24, 36, 52 und 104 durchgeführt wurde. Aus den Antworten auf die 36 Punkte des SF-36-Fragebogens, die kombiniert wurden, um den Physical Component Score und den Mental Component Score zu erzeugen, werden acht Skalenwerte abgeleitet. Der Physical Component Score basiert auf der Physical Functioning Scale (10 Items), der Role-Physical Scale (4 Items), der Bodyly Pain Scale (2 Items) und der General Health Scale (5 Items). Der Mental Component Score basiert auf der Vitality Scale (4 Items), der Social Functioning Scale (2 Items), der Role-Emotional Scale (3 Items) und der Mental Health Scale (5 Items). Jeder Komponentenwert wird in eine Skala von 0 bis 100 umgewandelt, wobei höhere Zahlen eine höhere Lebensqualität anzeigen.

Lupus-Krankheitsaktivität – Gesamt BILAG-2004

BILAG-2004 hat 5 Bewertungskategorien. Kategorie A: definiert durch schwere Krankheitsaktivität, die eine der folgenden Behandlungen erfordert: 1) systemische hochdosierte orale Glukokortikoide, 2) IV-Puls-Glukokortikoide, 3) systemische Immunmodulatoren oder 4) therapeutische hochdosierte Antikoagulation in Gegenwart von hochdosierten Steroiden oder Immunmodulatoren. Kategorie B: definiert durch mäßige Krankheitsaktivität, die eine der folgenden Behandlungen erfordert: 1) systemische niedrig dosierte orale Glukokortikoide, 2) intramuskuläre oder intraartikuläre oder Weichteil-Glukokortikoidinjektion, 3) topische Glukokortikoide, 4) topische Immunmodulatoren, 5) Antimalariamittel oder Thalidomid oder Prasteron oder Acitretin oder 6) symptomatische Therapie.Kategorie C:definiert durch leichte Erkrankung.Kategorie D ist definiert durch inaktive Erkrankung, zuvor betroffen.Kategorie E ist definiert als das System, das nie involviert ist.Die Kategorien werden in eine numerische Punktzahl umgewandelt (A=9, B=3, C=1, D=0, E=0) und als kontinuierliche Variable behandelt. Höherer Wert = schwerere Krankheitsaktivität.

Anteil der geimpften Teilnehmer mit einer kompetenten Immunantwort

Unter den geimpften Teilnehmern ist die Anzahl derjenigen, die in Woche 52 eine kompetente Immunantwort zeigen, definiert als Erfüllung der beiden folgenden Kriterien:

1. Pneumokokken-Impfantwort – absoluter Wert >= 0,35 ug/ml und, gemessen 4-6 Wochen nach der Impfung, ein >=2-facher Anstieg des serotypspezifischen Antikörpertiters gegenüber dem Ausgangswert für mindestens 50 % der getesteten Serotypen.
2. Tetanus-Toxoid-Impfantwort – absoluter Wert >=0,015 IE/ml und, gemessen 4-6 Wochen nach der Impfung, ein 2-facher Anstieg des antigenspezifischen Antikörpertiters gegenüber dem Ausgangswert

Eine kompetente Immunantwort weist auf eine geringe Krankheitsaktivität hin.