Abatacept e terapia di combinazione di ciclofosfamide per la nefrite da lupus (ACCESS)

Sperimentale: Trattamento

Regime Abatacept più Euro-lupus

Droga: abatacept

Infusione endovenosa (500-1000 mg, a seconda del peso) alle settimane 0, 2 e 4, poi ogni 4 settimane fino alla settimana 24; continuare fino alla settimana 48 solo se risposta parziale a 24 settimane

Altri nomi:

• Orencia
• CTLA4Ig

Droga: ciclofosfamide

Infusione endovenosa di 500 mg ogni 2 settimane per 12 settimane

Altri nomi:

• Cytoxan
• Neosar

Droga: azatioprina

2 mg/kg/die per via orale dalle settimane 12-28; continuare fino alla settimana 52 se si osserva solo una risposta parziale alla settimana 24

Altri nomi:

• Imuran
• Azsan

Droga: prednisone

60 mg/die per 2 settimane, quindi ridurre gradualmente a 10 mg/die entro 12 settimane, quindi continuare con una dose stabile

Altri nomi:

• Sterapred

Droga: placebo di azatioprina

Capsula orale, giornalmente dalla settimana 28 alla 52, solo se si osserva una risposta completa alla settimana 24

Comparatore placebo: Controllo

Abatacept placebo più regime Euro-lupus

Droga: ciclofosfamide

Infusione endovenosa di 500 mg ogni 2 settimane per 12 settimane

Altri nomi:

• Cytoxan
• Neosar

Droga: azatioprina

2 mg/kg/die per via orale dalle settimane 12-28; continuare fino alla settimana 52 se si osserva solo una risposta parziale alla settimana 24

Altri nomi:

• Imuran
• Azsan

Droga: prednisone

60 mg/die per 2 settimane, quindi ridurre gradualmente a 10 mg/die entro 12 settimane, quindi continuare con una dose stabile

Altri nomi:

• Sterapred

Droga: abatacept placebo

Infusione endovenosa alle settimane 0, 2 e 4, poi ogni 4 settimane fino alla settimana 24; continuare fino alla settimana 48 solo se risposta parziale a 24 settimane

Numero di partecipanti con risposta completa

Definizione di risposta completa: creatinina sierica <= 1,2 mg/dL o <= 125% del valore più alto allo screening o alla visita basale, rapporto proteine/creatinina <0,5 e dose di prednisone ridotta a <= 10 mg/die o quote di dosaggio del prednisone nel protocollo. I partecipanti dovevano soddisfare tutti i criteri di riferimento per essere considerati un rispondente completo (CR). I partecipanti che hanno interrotto il trattamento e/o terminato lo studio nelle prime 24 settimane sono stati definiti come fallimenti di CR per tutte le visite successive. I CR sono quelli che hanno risposto con successo al trattamento e hanno un'attività minima della loro nefrite lupica.

Numero di partecipanti con risposta parziale

Descrizione della misura dell'esito: definizione della risposta parziale: creatinina sierica <= 1,2 mg/dL o <= al 125% del valore più alto allo screening o alla visita basale e miglioramento (riduzione) >= al 50% nelle proteine ​​urinarie alla creatinina rapporto allo screening o alla visita basale e la dose di prednisone è stata ridotta a 10 mg/giorno o secondo le tolleranze di dosaggio del protocollo. I partecipanti che hanno interrotto il trattamento e/o terminato lo studio nelle prime 24 settimane sono stati definiti fallimenti di risposta completa per tutte le visite successive. I responder parziali sono quelli che hanno mostrato una certa risposta al trattamento e una bassa attività della loro nefrite lupica.

Numero di partecipanti con una risposta completa o parziale

Risposta completa: creatinina sierica <= 1,2 mg/dL o <=125% del valore più alto allo screening o alla visita basale, rapporto proteine/creatinina <0,5 e dose di prednisone ridotta a <=10 mg/die o prednisone quote di dosaggio nel protocollo. I partecipanti dovevano soddisfare tutti i criteri di riferimento per essere considerati un risponditore completo.

Risposta parziale: creatinina sierica <= 1,2 mg/dL o <= al 125% del valore più alto allo screening o alla visita basale e miglioramento >= al 50% nel rapporto tra proteine ​​urinarie e creatinina allo screening o alla visita basale, e la dose di prednisone è stata ridotta a 10 mg/giorno o secondo le tolleranze di dosaggio del protocollo nel protocollo.

I partecipanti che hanno interrotto il trattamento e/o terminato lo studio sono stati definiti come fallimenti di risposta per tutte le visite successive. I CR hanno risposto con successo al trattamento e hanno un'attività minima della loro nefrite lupica. I responder parziali hanno mostrato una certa risposta al trattamento e una bassa attività della loro nefrite lupica.

Numero di partecipanti che hanno ottenuto una risposta completa entro la settimana 24 e mantenuto la risposta completa fino alla settimana 52

Definizione di risposta completa: creatinina sierica <= 1,2 mg/dL o <= 125% del valore più alto allo screening o alla visita basale, rapporto proteine/creatinina <0,5 e dose di prednisone ridotta a <= 10 mg/die o quote di dosaggio del prednisone nel protocollo. I partecipanti dovevano soddisfare tutti i criteri di riferimento per essere considerati un rispondente completo (CR). I partecipanti che hanno interrotto il trattamento e/o terminato lo studio sono stati definiti come fallimenti di risposta per tutte le visite successive. I CR sono quelli che hanno risposto con successo al trattamento e hanno avuto un'attività minima della loro nefrite lupica.

Numero di partecipanti che soddisfano i criteri di proteinuria e prednisone di una risposta completa

Una proteinuria completa e una risposta al prednisone sono definite come un rapporto proteine ​​urinarie/creatinina <0,5 e una dose di prednisone ridotta a <= 10 mg/giorno. I soggetti che hanno interrotto il trattamento o terminato lo studio nelle prime 24 settimane sono definiti come fallimenti di risposta per tutte le visite successive. I responder completi sono coloro che hanno risposto con successo al trattamento e hanno un'attività minima della loro nefrite lupica.

Numero di partecipanti che soddisfano i criteri di proteinuria e prednisone di una risposta parziale

Una proteinuria parziale e una risposta al prednisone sono definite come un miglioramento (riduzione) >=50% del rapporto proteine/creatinina nelle urine alla visita -1 o 0, e la dose di prednisone è stata ridotta a 10 mg/die. I soggetti che hanno interrotto il trattamento o terminato lo studio nelle prime 24 settimane sono definiti come fallimenti di risposta per tutte le visite successive. I responder parziali sono quelli che hanno mostrato una certa risposta al trattamento e una bassa attività della loro nefrite lupica.

Numero di partecipanti che non hanno ottenuto risposta a 24 settimane e hanno proseguito lo studio

Un partecipante che non soddisfaceva i criteri né per una risposta completa né per una risposta parziale alla settimana 24 è stato considerato un non-responder. Dopo la settimana 24, i non-responder sono stati sospesi dallo studio e trattati secondo il miglior giudizio clinico, a meno che lo sperimentatore del sito non abbia ritenuto che il partecipante potesse trarre beneficio dalla continuazione della partecipazione. I non responder non hanno risposto al trattamento e l'attività del lupus è da moderata a grave.

Numero di partecipanti che non hanno ottenuto alcuna risposta a 24 settimane e hanno proseguito lo studio, ottenendo una risposta completa o parziale

Un partecipante che non soddisfaceva i criteri per una risposta completa (CR) o una risposta parziale (PR) alla settimana 24 è stato considerato un non-responder. Dopo la settimana 24, i non-responder sono stati sospesi dallo studio e trattati secondo il miglior giudizio clinico, a meno che lo sperimentatore non abbia ritenuto che il partecipante potesse trarre beneficio dalla continuazione della partecipazione. Definizione CR: creatinina sierica <= 1,2 mg/dL o <=125% del valore più alto allo screening o alla visita basale, rapporto proteine/creatinina <0,5 e dose di prednisone ridotta a <=10 mg/die o prednisone quote di dosaggio nel protocollo. I partecipanti dovevano soddisfare tutti i criteri di riferimento per essere considerati un CR. Definizione di PR: creatinina sierica <= 1,2 mg/dL o <= al 125% del valore più alto allo screening o al basale e miglioramento (riduzione) >= al 50% nel rapporto tra proteine ​​urinarie e creatinina allo screening o al basale e la dose di prednisone è stata ridotta a 10 mg/die.

Attività della malattia del lupus - Partecipanti che erano anti-dsDNA positivi al basale e negativi alla settimana 104

L'attività della malattia del lupus è stata valutata mediante 7 diverse misure: riduzione dell'anti-dsDNA, anti-dsDNA negativo, risoluzione dell'ipocomplementemia (C3, C4), frequenza delle riacutizzazioni, valutazione globale del paziente, punteggi totali SF36 e punteggi BILAG-2004.

I partecipanti con lupus eritematoso sistemico (LES) possono avere autoanticorpi (ad esempio, auto contro sé) contro il DNA a doppio filamento. Il DNA a doppio filamento è uno dei molteplici test diagnostici per il LES e i livelli possono essere associati all'attività della malattia. Una misura utilizzata per valutare l'attività della malattia è il numero di partecipanti che erano anti-dsDNA positivi al basale ma negativi alla settimana 104. Il passaggio da positivo a negativo è indicativo di una ridotta attività del lupus.

Attività della malattia del lupus - Anti-dsDNA negativo

L'attività della malattia del lupus è stata valutata mediante 7 diverse misure: riduzione dell'anti-dsDNA, anti-dsDNA negativo, risoluzione dell'ipocomplementemia (C3, C4), frequenza delle riacutizzazioni, valutazione globale del paziente, punteggi totali SF36 e punteggi BILAG-2004.

I partecipanti con lupus eritematoso sistemico (LES) possono avere autoanticorpi (ad esempio, auto contro sé) contro il DNA a doppio filamento. Il DNA a doppio filamento è uno dei molteplici test diagnostici per il LES e i livelli possono essere associati all'attività della malattia. Questa misura era il numero di partecipanti che avevano anti-dsDNA negativo alla settimana 104. Avere un punteggio negativo è indicativo di una bassa attività della malattia del lupus.

Attività della malattia del lupus - Presenza di ipocomplementemia

L'attività della malattia del lupus è stata valutata mediante 7 diverse misure: anti-dsDNA, anti-dsDNA negativo, risoluzione dell'ipocomplementemia (C3, C4), frequenza delle riacutizzazioni, valutazione globale del paziente, punteggi totali SF36 e punteggi BILAG-2004.

I partecipanti sono stati classificati come affetti da ipocomplementemia se i risultati del test del complemento sierico (C3 e C4) erano inferiori al range normale presso il sito. Al di sotto della norma, i risultati dei test del complemento sono indicativi di lupus eritematoso attivo.

Attività della malattia del lupus - Frequenza delle riacutizzazioni

L'attività della malattia del lupus è stata valutata mediante 7 diverse misure: anti-dsDNA, anti-dsDNA negativo, risoluzione dell'ipocomplementemia (C3, C4), frequenza delle riacutizzazioni, valutazione globale del paziente, punteggi totali SF36 e punteggi BILAG-2004.

Le riacutizzazioni possono essere renali o non renali. Un flare renale è definito come due valutazioni successive a distanza di almeno 1 settimana come proteinuria >1 gm/24h per i partecipanti che ottengono una risposta completa alla settimana 12 e per tutti gli altri partecipanti 1) Aumento della creatinina sierica e proteinuria persistente, o 2) Peggioramento proteinuria. Un flare non renale è definito come qualsiasi nuovo BILAG A post-basale in un sistema di organi non renale utilizzando BILAG-2004. Questo risultato misura il numero di partecipanti con la presenza di riacutizzazioni renali e non renali dalla settimana 24 alla settimana 52 in base allo stato della risposta. Avere razzi è indicativo di una maggiore attività della malattia del lupus.

Attività della malattia del lupus - Valutazione globale del paziente

L'attività della malattia del lupus è stata valutata mediante 7 diverse misure: anti-dsDNA, anti-dsDNA negativo, risoluzione dell'ipocomplementemia (C3, C4), frequenza delle riacutizzazioni, valutazione globale del paziente (PGA), punteggi totali SF36 e punteggi BILAG-2004.

Il PGA viene misurato su una scala di 100 mm e valutato alle settimane 0, 12, 24, 52 e 104. Valori più alti indicano un carico maggiore di malattia.

Attività della malattia del lupus - Variazione percentuale della valutazione globale del paziente rispetto al basale

L'attività della malattia del lupus è stata valutata mediante 7 diverse misure: anti-dsDNA, anti-dsDNA negativo, risoluzione dell'ipocomplementemia (C3, C4), frequenza delle riacutizzazioni, valutazione globale del paziente (PGA), punteggi totali SF36 e punteggi BILAG-2004.

Il PGA viene misurato su una scala di 100 mm e valutato alle settimane 0, 12, 24, 52 e 104. Valori più alti indicano un carico maggiore di malattia.

Attività della malattia del lupus - Punteggi SF-36

L'attività della malattia del lupus è stata valutata mediante 7 diverse misure: anti-dsDNA, anti-dsDNA negativo, risoluzione dell'ipocomplementemia (C3, C4), frequenza delle riacutizzazioni, valutazione globale del paziente, punteggi totali SF36 e punteggi BILAG-2004.

L'SF-36 è una valutazione della qualità della vita che è stata eseguita alle settimane 9, 24, 36, 52 e 104. Otto punteggi della scala derivano dalle risposte ai 36 elementi del questionario SF-36 che sono stati combinati per produrre il punteggio della componente fisica e il punteggio della componente mentale. Il Physical Component Score si basa sulla Physical Functioning Scale (10 item), sulla Role-Physical Scale (4 item), sulla Bodyly Pain Scale (2 item) e sulla General Health Scale (5 item). Il punteggio della componente mentale si basa sulla scala della vitalità (4 punti), sulla scala del funzionamento sociale (2 punti), sulla scala ruolo-emotivo (3 punti) e sulla scala della salute mentale (5 punti). Il punteggio di ogni componente viene trasformato in una scala da 0 a 100, con numeri più alti che indicano una migliore qualità della vita.

Attività della malattia del lupus - Variazione percentuale dei punteggi SF-36 rispetto al basale

L'attività della malattia del lupus è stata valutata mediante 7 diverse misure: anti-dsDNA, anti-dsDNA negativo, risoluzione dell'ipocomplementemia (C3, C4), frequenza delle riacutizzazioni, valutazione globale del paziente, punteggi totali SF36 e punteggi BILAG-2004.

L'SF-36 è una valutazione della qualità della vita che è stata eseguita alle settimane 9, 24, 36, 52 e 104. Otto punteggi della scala derivano dalle risposte ai 36 elementi del questionario SF-36 che sono stati combinati per produrre il punteggio della componente fisica e il punteggio della componente mentale. Il Physical Component Score si basa sulla Physical Functioning Scale (10 item), sulla Role-Physical Scale (4 item), sulla Bodyly Pain Scale (2 item) e sulla General Health Scale (5 item). Il punteggio della componente mentale si basa sulla scala della vitalità (4 punti), sulla scala del funzionamento sociale (2 punti), sulla scala ruolo-emotivo (3 punti) e sulla scala della salute mentale (5 punti). Il punteggio di ogni componente viene trasformato in una scala da 0 a 100, con numeri più alti che indicano una migliore qualità della vita.

Attività della malattia del lupus - Totale BILAG-2004

BILAG-2004 ha 5 categorie di punteggio. Categoria A: definita dall'attività della malattia grave che richiede uno dei seguenti trattamenti: 1) glucocorticoidi orali ad alte dosi sistemiche, 2) glucocorticoidi a impulso IV, 3) immunomodulatori sistemici o 4) anticoagulanti terapeutici ad alte dosi in presenza di alte dosi di steroidi o immunomodulatori. Categoria B: definita da moderata attività della malattia che richiede uno dei seguenti trattamenti: 1) glucocorticoidi orali sistemici a basso dosaggio, 2) iniezione intramuscolare o intrarticolare o dei tessuti molli di glucocorticoidi, 3) glucocorticoidi topici, 4) immunomodulatori topici, 5) antimalarici o talidomide o prasterone o acitretina, o 6) terapia sintomatica.Categoria C: definita da malattia lieve.Categoria D è definita da malattia inattiva, precedentemente colpita. (A=9, B=3, C=1, D=0, E=0) e trattata come una variabile continua. Punteggio più alto = attività della malattia più grave.

Proporzione di partecipanti vaccinati con una risposta immunitaria competente

Tra i partecipanti vaccinati, il numero di coloro che hanno una risposta immunitaria competente alla settimana 52 definita come aver soddisfatto entrambi i seguenti criteri:

1. Risposta alla vaccinazione pneumococcica - valore assoluto >= 0,35 ug/mL e, quando misurata 4-6 settimane dopo la vaccinazione, un aumento >=2 volte rispetto al basale del titolo anticorpale sierotipo-specifico per almeno il 50% dei sierotipi testati.
2. Risposta alla vaccinazione contro il tossoide tetanico - valore assoluto >=0,015 UI/mL e, se misurato 4-6 settimane dopo la vaccinazione, un aumento di 2 volte rispetto al basale del titolo anticorpale antigene-specifico

Una risposta immunitaria competente è indicativa di una bassa attività della malattia.