Rapamycin för immunsuppression och B-cellsmodulering efter stamcellstransplantation för akut lymfoblastisk leukemi (ALL)

Mål:

Primärt mål: Utvärdera toxiciteten av rapamycin när det används för post-benmärgstransplantation kontra värdsjukdomsprofylax hos barn med akut lymfoblastisk leukemi (ALL).

Rapamycin Rapamycin (RAPA, RapamuneR) (sirolimus) är ett immunsuppressivt medel som godkändes av FDA 1999. Det är en makrocyklisk lakton som strukturellt liknar Takrolimus (FK506) och binder till samma intracellulära protein som FK506, FKBP1,2,3, men den har en helt annan verkningsmekanism och ett annat huvudsakligt målprotein. Målet för RAPA: FKBP-komplexet är däggdjursmålet för rapamycin (mTOR). Till skillnad från kalcineurinhämmarna ciklosporin (CSA) och -FK506, utövar RAPA sina effekter genom att hämma tillväxtfaktordrivna transduktionssignaler i T-cellssvaret på alloantigen, vilket förhindrar proliferation bland T- och B-lymfocyter3,4. Denna åtgärd är i ett senare skede i T-cellsmedierat svar än det för CSA eller FK506. Viktiga cyklinberoende signalkinaser blockeras, vilket resulterar i cellcykelstopp mellan G1- och S-fasen. RAPA förhindrar faktorberoende tillväxt av aktiverade T-celler, men förhindrar inte autokrin produktion eller frisättning av tillväxtfaktorer från aktiverade T-celler. Rapamycin har studerats i kliniska prövningar av allotransplantat av fasta organ, och har visat sig förlänga allotransplantatöverlevnaden genom att hämma värdens CD4+ och CD8+ T-cellexpansion5, 6. RAPA har synergistiska immunsuppressiva egenskaper när det används med CSA eller FK506, och dess användning tillåter lägre doser av de mer nefrotoxiska kalcineurinhämmarna för att åstadkomma minskad avstötning. Användning av fulldos kalcineurinhämmare med RAPA kan resultera i nefrotoxicitet, men dessa medel kan säkert användas i en reducerad dos med RAPA.

Vårt mål med Rapamycin är att uppnå två nödvändiga mål med en medicin: en leukemisk prekursoreffekt (se ovan) och förebyggande av graft vs. host disease (GVHD). Med CSA ELLER FK506 utvecklas akut GVHD hos cirka 40 % av pediatriskt matchade relaterade donatormottagare, och majoriteten är mild och lätt kontrollerbar genom tillägg av metylprednisolon eller prednison. På Children's Hospital of Philadelphia (CHOP) ges "kort kurs" metotrexat utöver CSA ELLER FK506 endast till patienter >14 år, eller de med äldre donatorer. Kronisk GVHD förekommer hos cirka 20 % av pediatriskt matchade relaterade donatormottagare, och 75 % av detta är begränsat till hud. Därför kan användningen av RAPA i denna grupp åstadkomma adekvat immunsuppression för att förhindra GVHD, samt ge anti-B- och anti-T-cellmalignitetseffekter. RAPA kan också visa sig vara mindre giftigt än kalcineurinhämmarna också, där både nefrotoxicitet och neurotoxicitet förblir allvarliga biverkningar.

Allogen benmärgstransplantation för barn med ALL Barn som har mycket högriskegenskaper, såsom t(4;11) eller t(9;22), eller de som återfaller under kemoterapi botas sällan av enbart kemoterapi. Dessa patienter, såväl som de efter andra remission, remitteras i allmänhet för allogen stamcellstransplantation. Cirka 25-30 % av dessa patienter kommer att ha en matchad syskondonator. Matchade syskon, matchade obesläktade och benmärgstransplantationer från navelsträngsblodgivare resulterar i att cirka 40-60 % av patienterna överlever sjukdomsfria, men återfall är fortfarande det största hindret för att bota. Rapamycin, med dess apoptotiska effekter på B-cellprekursormaligniteter, kan visa sig vara effektivt för att minska förekomsten av återfall hos dessa patienter, särskilt när det används i ett tillstånd av minimal kvarvarande sjukdom efter transplantation. Vi förväntar oss att behandla cirka 10 patienter med ALL årligen med matchad relaterade donator BMT mellan de fyra centra som är involverade i denna studie.

Rapamycinstudier i kombination med en kalcineurinhämmare (CSA eller FK506) Vid Dana Farber Cancer Institute (DFCI) studerades 50 patienter med relaterat, humant leukocytantigen (HLA) matchade perifera stamcellstransplantationer med användning av kombinationen FK506 och återbetalning. Hypotesen som testades var att utelämnandet av metotrexat inte skulle öka frekvensen av GVHD och skulle minska toxiciteten. Frekvensen av grad II-IV akut GVHD var 16 % och III-IV 5 %, vilket är extremt gynnsamt för vuxna. Transplantationsrelaterad dödlighet efter 100 dagar var 5 %.

Denna studie gjordes efter en tidigare studie av lågdos metotrexat hos den icke-relaterade donatortransplantationspatienten med högre risk. Denna studie visade att rapamycin gav utmärkt GVHD-förebyggande i högriskkohorten.

Vi kommer att ersätta FK506 för ciklosporin enligt Boston-upplevelsen. Detta kommer att betraktas som en standardpraxis inom vår division för att öka patientens följsamhet och komfort. Detta ökar inte risken för patienterna, eftersom oral FK506 tolereras bättre RAPA och FK506 verkar vara synergistisk vilket kan resultera i bättre GVHD-profylax.

Studieprocedurer:

Konditionering:

1. Thiotepa 5 mg/kg dagar -7, -6. Givet IV under 4 timmar. Cyklofosfamid 60 mg/kg dagar -5, -4. Ges över 1 timme IV med rutinstödjande vård.
2. Total kroppsbestrålning (TBI) 200 cGy/fraktion x 6 fraktioner ges under 3 dagar*. Testikelboost 400 cGy kan ges för män. Patienter med tidigare CNS-sjukdom och ingen tidigare strålning från centrala nervsystemet (CNS): 600 cGy innan konditionering påbörjas. *TBI kan ges före eller efter Thiotepa och cyklofosfamid. Om det ges innan Stamceller ska ges 48 timmar efter slutet av cyklosfosfamid.

Graft kontra värdsjukdomsprofylax:

1. Takrolimus IV genom kontinuerlig infusion 0,03 mg/kg per dag början dag -3. Målserumnivåer mellan 5-10 patienter kommer att byta till oral form när de tolererar POs ("Per Os" eller "Genom munnen".
2. Metotrexat 5 mg/m2 kommer att ges IV på dag 1, 3 och 6 för alla patienter och på dag 11 för patienter som får icke-relaterad donatormärg.
3. Rapamycin dag 0 med dosering enligt följande: 2,5 mg/m2/d (4mg/d max) PO dagligen.

Frånvarande GVHD immunsuppression avvänjning:

1. Takrolimus: Matchat syskondonator allograft avsmalnande vid dag +42 över 6-8 veckor. Felmatchat eller orelaterade allotransplantat eller navelsträngsblod avsmalnar vid dag +100 för att vara ledig dag +180.
2. Sirolimus: Dag + 180 avvänjning under 4 veckor.