Förhållandet mellan HbA1c och kronisk glykemi hos patienter med cirros

Glykosylerat hemoglobin A1c (HbA1c), ett tillförlitligt test för att bedöma kronisk glykemi och rekommenderas både för diagnos och övervakning av T2DM, är varken korrekt eller tillförlitligt hos patienter med cirros. En valideringsstudie har inte utförts för att definiera dess verkliga användbarhet vid cirros. Studien syftar till att bestämma nivån av HbA1c som bättre motsvarar diagnosen T2DM - som bestäms av ett oralt glukostoleranstest (OGTT) - och att korrelera nivåerna av HbA1c med den genomsnittliga glukosen under en 12-veckorsperiod hos patienter med cirros och känd T2DM, hos cirrospatienter med olika grader av nedsatt leverfunktion. Denna studie är utformad som en pilot-, observationsstudie, tvärsnittsstudie (Grupp A - cirrose utan T2DM) och longitudinell studie (Grupp B - cirros med känd diabetes). För vårt första mål (Grupp A) kommer det diagnostiska utbytet av HbA1c för T2DM att jämföras med det för en OGTT. När det gäller det andra målet (Grupp B) kommer HbA1c att jämföras med glukosavläsning från en kontinuerlig glukosmätare. I båda grupperna kommer följande studielabb att utföras: fruktosamin, fullständigt blodvärde (CBC), leverfunktionstester, kemi, International Normalized Ratio (INR) och prealbumin. Totalt kommer 26 patienter per grupp att ingå.

STUDIENS MÅL

Studien kommer att undersöka tre primära syften:

1. För att bestämma nivån av HbA1c som bättre motsvarar diagnosen T2DM - som bestämts av en OGTT - hos cirrospatienter med olika grader av nedsatt leverfunktion.

   - Kommer att testa hypotesen om lägre nivåer av HbA1c finns i T2DM hos patienter med dekompenserad cirrhosis jämfört med de med kompenserad sjukdom.

2. Att korrelera nivåerna av HbA1c med genomsnittlig glukos (AG) under en 12-veckorsperiod hos patienter med cirros och känd T2DM, enligt olika grader av nedsatt leverfunktion.

   - Kommer att testa hypotesen om att progressivt lägre nivåer av HbA1c associeras med hyperglykemi hos diabetespatienter med dekompenserad cirros jämfört med de med kompenserad sjukdom.

3. Att jämföra prestandan av kontinuerlig glukosövervakning, särskilt nivån av överensstämmelse mellan AG över en 12-veckorsperiod och HbA1c, hos patienter med cirros och känd T2DM med kontrollerna med T2DM men ingen känd kronisk leversjukdom (inklusive cirros).

Som sekundära mål kommer:

1. Bestäm prevalensen av T2DM i cirrose med olika grader av leversjukdom beroende på användning av fasteglukos, HbA1c eller OGTT.
2. Bestäm nivån av HbA1c som bättre definierar välkontrollerad diabetes hos patienter med cirros och känd T2DM, beroende på olika grader av nedsatt leverfunktion.
3. Glukosvariation hos patienter med cirros och T2DM med den hos patienter med T2DM men ingen kronisk leversjukdom (inklusive cirros).

Studieprocedurer

Alla patienter kommer att identifieras och rekryteras från någon av lever- eller GI-klinikerna i polikliniken, UAMS. För att testa det första syftet (Grupp A) - tvärsnittsdelen av studien - kommer patienter med cirros och varierande grader av leverdysfunktion men ingen tidigare diagnos av T2DM att få en OGTT utförd efter fasta över natten (8-12 timmar). OGTT består av att ta en baslinjebestämning av glukos, följt av en andra 2 timmar efter att ha svalt en 75-g glukosbelastning. HbA1c kommer att erhållas före OGTT (med baslinjeglukos) tillsammans med följande tester: HbA1c, fruktosamin, insulin, CBC, HFP, GGT, OP Chem 7, INR och prealbumin. Antropometri (höjd, vikt och midjemått) kommer också att erhållas (Forskningsbesök 1, se kalender).

Alla patienter kommer att identifieras och rekryteras från någon av lever- eller GI-klinikerna i polikliniken, UAMS. För det andra syftet (Grupp B) - den longitudinella delen av studien - kommer patienter med känd diabetes och cirros med olika grader av leverdysfunktion att bära en kontinuerlig glukosmätare (Dexcom, San Diego, CA) i ≥3 sammanhängande dagar under vardagar och veckoslut, var 4:e vecka under 12 på varandra följande veckor, enligt tillverkarens rekommendationer. Den kontinuerliga glukosmonitorn kommer att registrera patientens glukos från det udda till det jämna forskningsbesöket (dvs från 1 till 2, 3 till 4, 5 till 6 och 7 till 8). Den sista dagen som den kontinuerliga glukosmätaren hämtas av utredarna, kommer patienterna att få följande blodprov utförda efter fasta över natten (8-12 timmar): HbA1c, fruktosamin, CBC, HFP, GGT, BMP, INR och prealbumin. Antropometri (höjd, vikt och midjemått) kommer också att erhållas (Forskningsbesök 8, se kalender). För att inte påverka glukoskontrollen under studieperioden kommer glukosavläsningar från den kontinuerliga glukosmonitorn inte att avslöjas för patienten förrän i slutet av studien.

Alla kontroller kommer att identifieras från klinikerna för endokrinologi eller internmedicin i polikliniken, UAMS. Kontrollerna kommer att bära en kontinuerlig glukosmätare (Dexcom, San Diego, CA) i ≥3 sammanhängande dagar under vardagar och veckoslut, var 4:e vecka under 12 på varandra följande veckor, enligt tillverkarens rekommendationer. Den kontinuerliga glukosmonitorn kommer att registrera patientens glukos från det udda till det jämna forskningsbesöket (dvs från 1 till 2, 3 till 4, 5 till 6 och 7 till 8). Den sista dagen som den kontinuerliga glukosmätaren hämtas av utredarna, kommer patienterna att få följande blodprov utförda efter fasta över natten (8-12 timmar): HbA1c, CBC och en metabolisk profil; enligt rekommendationer om standardvård. Antropometri (längd, vikt och midjeomkrets) kommer också att erhållas (Forskningsbesök 8, se kalender - detta forskningsbesök kommer att ske samma dag som ett diabetesuppföljande polikliniskt besök). För att inte påverka glukoskontrollen under studieperioden kommer glukosavläsningar från den kontinuerliga glukosmonitorn inte att avslöjas för patienten förrän i slutet av studien.

Med tanke på att studien endast försöker undersöka riktigheten av HbA1c genom att jämföra den med glukos och andra biomarkörer, kommer inga specifika terapeutiska ingrepp eller rekommendationer angående behandling av diabetes att krävas under studien.

Provstorlek

Eftersom det inte finns något prejudikat i litteraturen som visar preliminära data för att möjliggöra provberäkning, kommer att inkludera 30 patienter för vart och ett av CTP-stadierna A, B och C, för båda grupperna. Detta antal bör tillåta mer än det minimum som behövs för att utföra korrelationsanalyser (mellan och inom grupper) med tillförsikt.

Provstorlek

Eftersom det inte finns något prejudikat i litteraturen som visar preliminära data för att möjliggöra provberäkning, kommer att sträva efter att ha fullständiga data om 26 patienter per grupp (10 CTP A, 8 CTP B och 8 CTP C i varje grupp). Men med tanke på att den uppskattade utslitningsgraden i grupp B är 30 %, kommer dock att sträva efter att rekrytera upp till 34 patienter för denna grupp. Vi planerar att rekrytera en kontroll för varje ämne i kontroll B, så att antalet kontroller inte överstiger 34. Det totala antalet ämnen i studien kommer alltså inte att vara fler än 94. Detta antal bör tillåta mer än det minimum som behövs för att utföra korrelationsanalyser (mellan och inom grupper) med tillförsikt.

Dataanalys

Alla glukosbestämningar från den kontinuerliga glukosövervakningen kommer att sammanfattas som ett aritmetiskt medelvärde. Shapiro-Wilk kommer att användas för att fastställa normal distribution av data. Receiver Operation Characteristic (ROC) kurvor kommer att konstrueras för att bestämma den bästa cut-off för att diagnostisera T2DM, med OGTT-resultat som guldstandard. Spearmans eller Pearsons korrelationskoefficient kommer att användas för att jämföra HbA1c med genomsnittlig glukos (eAG). Bland-Altman kommer att användas för att fastställa avtal. Det uppskattade genomsnittliga glukosvärdet från HbA1c kommer att härledas från en linjär regressionsmodell, som tidigare beskrivits. Linjära regressionsmodeller kommer att utföras för att identifiera faktorer som påverkar HbA1c för både grupp A och B, såsom hemoglobin, CTP, MELD, totalt protein och prealbumin. CTP kommer att omvandlas till dummyvariabler för denna analys.

Datainsamling och hantering Förutom de data som genereras av studien, kommer demografi och klinisk information för att korrekt klassificera leverfunktion och diabetes hos varje deltagare att hämtas från den elektroniska journalen (EMR). Sådan information kommer att inkludera resultat från standardvårdslaboratorier, bildbehandling och andra specialstudier (EGD), för att beräkna Child-Turcotte-Pugh (CTP) och MELD-poäng.

En databas kommer att skapas för att samla all klinisk information som genereras under denna studie. Inga identifierare, förutom namn och födelsedatum (DOB), kommer att samlas in. All data kommer att lagras i databaser som förvaras i en studiemapp skapad vid PI:s dator (lösenordsskyddad). Huvuddatabasen kommer att innehålla identifiering (ID) tilldelad, och när en analytisk tabell har skapats kommer alla PHI att tas bort från tabellen (efter godkännande av PI). Endast denna avidentifierade datauppsättning med unika studie-ID:n kommer att användas för statistiska analyser. Därför kommer risken för individernas integritet att minimeras.

Tillgången till forskningsmappen och dess innehåll kommer att vara begränsad till de forskningspersonal som anges i detta inlämningsformulär. PHI kommer att lagras i huvuddatabasen i högst 10 år. Huvuddatabasen som innehåller PHI kommer att förvaras i studiemappen och kommer aldrig att överföras ut utan avidentifiering av data. Inga papperskopior kommer att genereras i detta projekt.

Risker och fördelar

Riskerna förknippade med venpunktion och upprepad blodinsamling från en ven är mindre blödningar, blåmärken, infektion (en liten risk varje gång huden är trasig) eller att behöva mer än ett försök att lokalisera vener.

Det finns inga risker för OGTT, även om försökspersoner kanske inte gillar smaken av den högkoncentrerade glukosdrycken. Ibland kan någon ha lågt blodsocker eller högt blodsocker efter testet. Blodsocker kommer att övervakas före och under testet.

Vissa risker förknippade med Dexcom G4 System Device har rapporterats: att placera enheterna i huden kan orsaka viss ångest, smärta, irritation, rodnad och svullnad. Det finns också risk för infektion, överdriven blödning eller hematom (svullnad fylld med blod orsakad av ett brutet blodkärl) - dessa risker är sällsynta. Att ta bort sensorn kan också orsaka visst obehag eller irritation på grund av den tejp som används. Denna reaktion försvinner vanligtvis inom några timmar, men kan vara upp till en vecka. Det kan finnas viss klåda i området, vilket är ett normalt läkningssvar.

I sällsynta fall kan sensorn gå sönder när den är insatt. Om detta händer kommer studieteamet att undersöka området. Ibland kan studiegruppen besluta att lämna sensorfragmentet på plats. Om det finns rodnad, smärta eller infektion kommer studieteamet att bestämma hur det ska behandlas. Du bör inte försöka ta bort sensorn själv om den är trasig om inte studieteamet säger åt dig att göra det.

University of Arkansas (UAMS) brandvägg och används endast för specifika forskningsändamål i detta projekt. Aggregerad data kommer att analyseras och publiceras, men specifika dataelement kommer inte att göras tillgängliga. Vidare kommer försökspersoner inte att förlora några rättigheter genom att delta - deras hälsovård och berättigande till hälsoförmåner kommer inte att påverkas på något sätt. Även om ett sekretessbrott alltid är en risk vid insamling av personuppgifter från patienter, anser vi att detta är litet med tanke på det system som har utvecklats för att inhämta och hantera data.

Etik Denna studie kommer att genomföras i enlighet med amerikanska och internationella standarder för god klinisk praxis (FDA-regler) för alla studier. Tillämpliga statliga föreskrifter, University of Arkansas for Medical Sciences forskningspolicyer och procedurer kommer också att följas. Detta protokoll och eventuella ändringar kommer att skickas in och godkännas av University of Arkansas for Medical Sciences Institutional Review Board (IRB) för att genomföra studien. Alla försökspersoner för denna studie kommer att tillhandahållas ett samtyckesformulär som beskriver denna studie och tillhandahåller tillräcklig information på ett språk som är lämpligt för försökspersoner att fatta ett välgrundat beslut om sitt deltagande i denna studie. Ett ämnes formella samtycke, med hjälp av det IRB-godkända samtyckesformuläret, kommer att erhållas innan ämnet skickas till någon studieprocedur. Detta samtyckesformulär måste undertecknas av försökspersonen eller juridiskt godtagbar surrogat, och den utredare utsedda forskaren som skaffar sitt samtycke.