Beziehung zwischen HbA1c und chronischer Glykämie bei Patienten mit Zirrhose

Glykosyliertes Hämoglobin A1c (HbA1c), ein zuverlässiger Test zur Beurteilung einer chronischen Glykämie, der sowohl zur Diagnose als auch zur Überwachung von T2DM empfohlen wird, ist bei Patienten mit Zirrhose weder genau noch zuverlässig. Es wurde keine Validierungsstudie durchgeführt, um seinen wahren Nutzen bei der Behandlung von Zirrhose zu definieren. Die Studie zielt darauf ab, den HbA1c-Spiegel zu bestimmen, der besser der Diagnose von T2DM entspricht – bestimmt durch einen oralen Glukosetoleranztest (OGTT) – und den HbA1c-Spiegel mit dem durchschnittlichen Glukosewert über einen Zeitraum von 12 Wochen bei Patienten mit zu korrelieren Zirrhose und bekanntem T2DM, bei Patienten mit Zirrhose und Leberfunktionsstörung unterschiedlichen Grades. Diese Studie ist als Pilot-, Beobachtungs-, Querschnitts- (Gruppe A – Zirrhotiker ohne T2DM) und Längsschnittstudie (Gruppe B – Zirrhotiker mit bekanntem Diabetes) konzipiert. Für unser erstes Ziel (Gruppe A) wird die diagnostische Ausbeute von HbA1c für T2DM mit der eines oGTT verglichen. Hinsichtlich des zweiten Ziels (Gruppe B) wird HbA1c mit dem Glukosewert eines kontinuierlichen Glukosemonitors verglichen. In beiden Gruppen werden die folgenden Studienlabore durchgeführt: Fructosamin, komplettes Blutbild (CBC), Leberfunktionstests, Chemie, International Normalized Ratio (INR) und Präalbumin. Insgesamt werden 26 Patienten pro Gruppe aufgenommen.

STUDIENZIELE

Die Studie wird sich mit drei Hauptzielen befassen:

1. Bestimmung des HbA1c-Spiegels, der besser der Diagnose von T2DM entspricht – bestimmt durch einen OGTT – bei Patienten mit Zirrhose und Leberfunktionsstörung unterschiedlichen Grades.

   - Wird die Hypothese prüfen, dass niedrigere HbA1c-Spiegel bei T2DM bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose im Vergleich zu Patienten mit kompensierter Erkrankung gefunden werden.

2. Korrelieren der HbA1c-Spiegel mit dem durchschnittlichen Glukosewert (AG) über einen Zeitraum von 12 Wochen bei Patienten mit Zirrhose und bekanntem T2DM, je nach Grad der Leberfunktionsstörung.

   - Wird die Hypothese testen, dass zunehmend niedrigere HbA1c-Spiegel mit Hyperglykämie bei Diabetikern mit dekompensierter Zirrhose im Vergleich zu Patienten mit kompensierter Erkrankung in Verbindung stehen.

3. Vergleich der Leistung der kontinuierlichen Glukoseüberwachung, insbesondere des Grads der Übereinstimmung zwischen AG über einen Zeitraum von 12 Wochen und HbA1c, bei Patienten mit Zirrhose und bekanntem T2DM mit der von Kontrollen mit T2DM, aber ohne bekannte chronische Lebererkrankung (einschließlich Zirrhose).

Als sekundäre Ziele werden:

1. Bestimmen Sie die Prävalenz von T2DM bei Zirrhotikern mit unterschiedlichem Grad der Lebererkrankung gemäß der Verwendung von Nüchternglukose, HbA1c oder OGTT.
2. Bestimmen Sie den HbA1c-Spiegel, der einen gut kontrollierten Diabetes bei Patienten mit Zirrhose und bekanntem T2DM entsprechend den verschiedenen Graden der Leberfunktionsstörung besser definiert.
3. Glukosevariabilität bei Patienten mit Zirrhose und T2DM mit der von Patienten mit T2DM, aber ohne chronische Lebererkrankung (einschließlich Zirrhose).

Studienverfahren

Alle Patienten werden von einer der Leber- oder GI-Kliniken im Ambulanzzentrum, UAMS, identifiziert und rekrutiert. Um das erste Ziel (Gruppe A) – den Querschnittsteil der Studie – zu testen, wird bei Patienten mit Zirrhose und Leberfunktionsstörungen unterschiedlichen Grades, aber ohne vorherige Diagnose von T2DM, nach nächtlichem Fasten (8-12 Stunden) ein oGTT durchgeführt. Der OGTT besteht aus einer Grundlinien-Glukosebestimmung, gefolgt von einer zweiten 2 Stunden nach dem Schlucken einer 75-g-Glukoseladung. HbA1c wird vor OGTT (mit Glukose-Basiswert) zusammen mit den folgenden Tests erhalten: HbA1c, Fructosamin, Insulin, CBC, HFP, GGT, OP Chem 7, INR und Präalbumin. Anthropometrische Daten (Größe, Gewicht und Taillenumfang) werden ebenfalls erhoben (Forschungsbesuch 1, siehe Kalender).

Alle Patienten werden von einer der Leber- oder GI-Kliniken im Ambulanzzentrum, UAMS, identifiziert und rekrutiert. Für das zweite Ziel (Gruppe B) – den Längsschnittteil der Studie – tragen Patienten mit bekannter Diabetes und Zirrhose mit unterschiedlichem Grad an Leberfunktionsstörung ein kontinuierliches Glukosemessgerät (Dexcom, San Diego, CA) für ≥ 3 aufeinanderfolgende Tage an Wochentagen und Wochenenden alle 4 Wochen für 12 aufeinanderfolgende Wochen gemäß den Empfehlungen des Herstellers. Der kontinuierliche Glukosemonitor zeichnet die Glukose des Patienten vom ungeraden bis zum geraden Forschungsbesuch auf (d. h. von 1 bis 2, 3 bis 4, 5 bis 6 und 7 bis 8). Am letzten Tag, an dem der kontinuierliche Glukosemonitor von den Ermittlern abgerufen wird, werden bei den Patienten nach nächtlichem Fasten (8-12 Stunden) die folgenden Bluttests durchgeführt: HbA1c, Fructosamin, CBC, HFP, GGT, BMP, INR und Präalbumin. Anthropometrische Daten (Größe, Gewicht und Taillenumfang) werden ebenfalls erhoben (Forschungsbesuch 8, siehe Kalender). Um die Glukosekontrolle während des Studienzeitraums nicht zu beeinträchtigen, werden die Glukosewerte des kontinuierlichen Glukosemonitors dem Patienten bis zum Ende der Studie nicht mitgeteilt.

Alle Kontrollen werden von den Kliniken für Endokrinologie oder Innere Medizin im Ambulanzzentrum, UAMS, identifiziert. Die Kontrollen tragen einen kontinuierlichen Glukosemonitor (Dexcom, San Diego, CA) für ≥ 3 aufeinanderfolgende Tage an Wochentagen und Wochenenden, alle 4 Wochen für 12 aufeinanderfolgende Wochen, gemäß den Empfehlungen des Herstellers. Der kontinuierliche Glukosemonitor zeichnet die Glukose des Patienten vom ungeraden bis zum geraden Forschungsbesuch auf (d. h. von 1 bis 2, 3 bis 4, 5 bis 6 und 7 bis 8). Am letzten Tag, an dem der kontinuierliche Glukosemonitor von den Ermittlern abgerufen wird, werden bei den Patienten nach nächtlichem Fasten (8-12 Stunden) die folgenden Bluttests durchgeführt: HbA1c, CBC und ein Stoffwechselprofil; gemäß Pflegestandardempfehlungen. Anthropometrische Daten (Größe, Gewicht und Taillenumfang) werden ebenfalls erhoben (Forschungsbesuch 8, siehe Kalender – dieser Forschungsbesuch findet am selben Tag wie ein ambulanter Diabetes-Nachsorgebesuch statt). Um die Glukosekontrolle während des Studienzeitraums nicht zu beeinträchtigen, werden die Glukosewerte des kontinuierlichen Glukosemonitors dem Patienten bis zum Ende der Studie nicht mitgeteilt.

Da die Studie nur versucht, die Genauigkeit des HbA1c durch Vergleich mit Glukose und anderen Biomarkern zu untersuchen, sind während der Studie keine spezifischen therapeutischen Interventionen oder Empfehlungen zur Behandlung von Diabetes erforderlich.

Probengröße

Da es keinen Präzedenzfall in der Literatur gibt, der vorläufige Daten zeigt, um eine Stichprobenberechnung zu ermöglichen, werden 30 Patienten für jedes der CTP-Stadien A, B und C für beide Gruppen eingeschlossen. Diese Zahl sollte mehr als das erforderliche Minimum ermöglichen, um Korrelationsanalysen (zwischen und innerhalb von Gruppen) zuverlässig durchzuführen.

Probengröße

Da es keinen Präzedenzfall in der Literatur gibt, der vorläufige Daten zeigt, um eine Stichprobenberechnung zu ermöglichen, wird angestrebt, vollständige Daten von 26 Patienten pro Gruppe zu haben (10 CTP A, 8 CTP B und 8 CTP C in jeder Gruppe). Da die geschätzte Fluktuationsrate in Gruppe B jedoch 30 % beträgt, wird angestrebt, bis zu 34 Patienten für diese Gruppe zu rekrutieren. Wir planen, für jedes Subjekt in Kontrolle B eine Kontrolle zu rekrutieren, sodass die Anzahl der Kontrollen 34 nicht überschreiten würde. Somit wird die Gesamtzahl der Studienfächer nicht mehr als 94 betragen. Diese Zahl sollte mehr als das erforderliche Minimum ermöglichen, um Korrelationsanalysen (zwischen und innerhalb von Gruppen) zuverlässig durchzuführen.

Datenanalyse

Alle Glukosebestimmungen aus der kontinuierlichen Glukosemessung werden als arithmetisches Mittel zusammengefasst. Shapiro-Wilk wird verwendet, um die Normalverteilung der Daten zu bestimmen. Receiver Operation Characteristic (ROC)-Kurven werden erstellt, um den besten Cut-off für die Diagnose von T2DM zu bestimmen, wobei OGTT-Ergebnisse als Goldstandard verwendet werden. Der Korrelationskoeffizient von Spearman oder Pearson wird verwendet, um HbA1c mit der durchschnittlichen Glukose (eAG) zu vergleichen. Bland-Altman wird verwendet, um die Übereinstimmung zu bestimmen. Die geschätzte durchschnittliche Glukose von HbA1c wird von einem linearen Regressionsmodell abgeleitet, wie zuvor beschrieben. Lineare Regressionsmodelle werden durchgeführt, um Faktoren zu identifizieren, die den HbA1c für beide Gruppen A und B beeinflussen, wie Hämoglobin, CTP, MELD, Gesamtprotein und Präalbumin. CTP wird für diese Analyse in Dummy-Variablen transformiert.

Datenerhebung und -handhabung Neben den durch die Studie generierten Daten werden aus der elektronischen Krankenakte (EMR) demografische und klinische Informationen abgerufen, um die Leberfunktion und den Diabetes jedes Teilnehmers richtig zu klassifizieren. Diese Informationen umfassen Ergebnisse von Standardlaboren, Bildgebung und anderen speziellen Studien (EGD), um die Child-Turcotte-Pugh- (CTP) und MELD-Scores zu berechnen.

Es wird eine Datenbank erstellt, um alle während dieser Studie generierten klinischen Informationen zu sammeln. Außer Name und Geburtsdatum (DOB) werden keine Identifikatoren erhoben. Alle Daten werden in Datenbanken gespeichert, die in einem Studienordner aufbewahrt werden, der auf dem Computer von PI erstellt wird (passwortgeschützt). Die Hauptdatenbank enthält eine zugewiesene Identifikation (ID), und sobald eine Analysetabelle erstellt ist, werden alle PHI aus der Tabelle entfernt (nach Genehmigung durch den PI). Nur dieser anonymisierte Datensatz mit eindeutigen Studien-IDs wird für statistische Analysen verwendet. Daher wird das Risiko für die Privatsphäre der Personen minimiert.

Der Zugriff auf die Forschungsmappe und deren Inhalte wird auf die in diesem Eingabeformular aufgeführten wissenschaftlichen Mitarbeiter beschränkt. Das PHI wird nicht länger als 10 Jahre in der Hauptdatenbank aufbewahrt. Die Hauptdatenbank mit PHI wird im Studienordner aufbewahrt und niemals ohne Anonymisierung der Daten übertragen. In diesem Projekt werden keine Forschungsdaten in Papierform erstellt.

Risiken und Vorteile

Die mit der Venenpunktion und der wiederholten Blutentnahme aus einer Vene verbundenen Risiken sind leichte Blutungen, Blutergüsse, Infektionen (ein geringes Risiko bei jeder Verletzung der Haut) oder die Notwendigkeit, mehr als einen Versuch zu unternehmen, um Venen zu lokalisieren.

Es gibt keine Risiken für den OGTT, obwohl die Probanden den Geschmack des hochkonzentrierten Glukosegetränks möglicherweise nicht mögen. Gelegentlich kann jemand nach dem Test einen niedrigen oder hohen Blutzucker haben. Der Blutzucker wird vor und während des Tests überwacht.

Es wurden einige Risiken im Zusammenhang mit dem Dexcom G4-Systemgerät gemeldet: Das Einsetzen der Geräte in Ihre Haut kann zu Angstzuständen, Schmerzen, Reizungen, Rötungen und Schwellungen führen. Es besteht auch das Risiko einer Infektion, übermäßiger Blutung oder eines Hämatoms (mit Blut gefüllte Schwellung, die durch ein geplatztes Blutgefäß verursacht wird) – diese Risiken sind selten. Das Entfernen des Sensors kann aufgrund des verwendeten Klebebands auch zu Beschwerden oder Reizungen führen. Diese Reaktion verschwindet normalerweise innerhalb weniger Stunden, kann aber bis zu einer Woche anhalten. Es kann in diesem Bereich zu etwas Juckreiz kommen, was eine normale Heilungsreaktion ist.

In seltenen Fällen kann der Sensor beim Einsetzen brechen. In diesem Fall wird das Studienteam den Bereich untersuchen. Manchmal kann das Studienteam entscheiden, das Sensorfragment an Ort und Stelle zu belassen. Bei Rötungen, Schmerzen oder Infektionen entscheidet das Studienteam, wie es behandelt wird. Sie sollten nicht versuchen, den Sensor selbst zu entfernen, wenn er beschädigt ist, es sei denn, das Studienteam fordert Sie dazu auf.

die Firewall der University of Arkansas (UAMS) und wird nur für bestimmte Forschungszwecke in diesem Projekt verwendet. Aggregierte Daten werden analysiert und veröffentlicht, spezifische Datenelemente werden jedoch nicht zur Verfügung gestellt. Darüber hinaus verlieren die Probanden durch die Teilnahme keine Rechte – ihre Gesundheitsversorgung und ihr Anspruch auf Gesundheitsleistungen werden in keiner Weise beeinträchtigt. Obwohl ein Verstoß gegen die Vertraulichkeit bei der Erhebung personenbezogener Daten von Patienten immer ein Risiko darstellt, glauben wir, dass dies angesichts des Systems, das zur Erhebung und Verarbeitung von Daten entwickelt wurde, gering ist.

Ethik Diese Studie wird für alle Studien gemäß den US-amerikanischen und internationalen Standards der Guten Klinischen Praxis (FDA-Bestimmungen) durchgeführt. Geltende staatliche Vorschriften, Forschungsrichtlinien und -verfahren der University of Arkansas for Medical Sciences werden ebenfalls befolgt. Dieses Protokoll und alle Änderungen werden vom Institutional Review Board (IRB) der University of Arkansas for Medical Sciences eingereicht und genehmigt, um die Studie durchzuführen. Alle Probanden für diese Studie erhalten eine Einverständniserklärung, die diese Studie beschreibt und ausreichende Informationen in einer Sprache enthält, die für die Probanden geeignet ist, um eine fundierte Entscheidung über ihre Teilnahme an dieser Studie zu treffen. Die formelle Einwilligung eines Probanden unter Verwendung des vom IRB genehmigten Einwilligungsformulars wird eingeholt, bevor dieser Proband einem Studienverfahren unterzogen wird. Dieses Einwilligungsformular muss vom Probanden oder rechtlich akzeptablen Stellvertreter und dem vom Prüfer benannten Forschungsfachmann, der die Einwilligung einholt, unterzeichnet werden.