Utrotning av Helicobacter Pylori med en Lactobacillus Reuteri stam Plus protonpumpshämmare

Studiens syfte Denna dubbelblinda studie kommer att bedöma om kombinationen av PPI och en stamkombination (Gastrus) av L.reuteri kan ge högre utrotningsfrekvens om doserna ökas och dosintervallet förkortas. Målet är att uppnå minst 50 % utrotning enligt bedömning av UBT.

Studieprodukt

Gastrus kapslar:

2x108 CFU Lactobacillus reuteri DSM 17938 + 2x108 CFU Lactobacillus reuteri ATCC PTA 6475.

Placebo kapslar:

Identisk till form, färg och smak som Gastrus-kapslar men utan Lactobacillus reuteri-komponenterna.

Båda studieprodukterna levereras i identiska behållare innehållande 30 kapslar.

Doseringsgrupp 1: 1 Gastrus kapsel 7 gånger per dag + Pantoprazol 20 mg b.i.d. Grupp 2: 1 placebokapsel 7 gånger per dag + Pantoprazol 20 mg b.i.d. En kapsel av studieprodukten ska tas var 2-3 timme 7 gånger per dag.

Studieproduktens förpackningar kommer att samlas in vid besöket dag 28 och återstående tabletter räknas och överensstämmelse kontrolleras.

40 mg Pantoprazol ska tas strax före frukost och middag (dvs. daglig dos 80 mg).

Behandlingslängd Den optimala doseringslängden som behövs är okänd. Saggioro och Francavilla använde 30 respektive 28 dagar och Dore et al hade en 60-dagars regim. Ur praktisk/ekonomisk/tolerabilitetssynpunkt föreslås en 28-dagarsbehandling för att förkorta tiden till trippelterapi för de som inte är utrotade. Dessa patienter med H. pylori vid den andra UBT/endoskopin (dvs. behandlingsmisslyckanden) kommer att erbjudas standardutrotningsterapi.

Compliance, PP och ITT För att bedömas som "compliant" bör deltagaren ha konsumerat minst 75% (eller annan?) av de tilldelade doserna. För att förbättra efterlevnaden kommer deltagarna att utrustas med larmenheter. Överensstämmande patienter kommer att bedömas som Per-Protocol (PP). Patienter som inte uppfyller kraven men som har konsumerat minst en hel dags doser (dvs. 14 tabletter) kommer att inkluderas i Intention-To-Treat-analysen.

Resultat Primär effektparameter Antal H. pylori-utrotade vid 9 veckor, vilket framgår av Δ-13C-UBT < 5 ppm. Skillnaden mellan aktiv och placebobehandling kommer att jämföras.

Undersökande parametrar Förändringar i GSRS efter 4 och 9 veckor jämfört med baslinjen och mellan grupper. Förändringar i magsäckens mikrobiota i närvaro av PPI med eller utan Gastrus.

Beräkning av provstorlek Om man antar att den spontana utrotningen är 5 % eller mindre och att den önskade utrotningsgraden vid aktiv behandling är >50 %, behövs 23 försökspersoner i varje grupp med en styrka på 90 % och en konfidensnivå på 95 %. För att korrigera för eventuella avhopp kommer 25 försökspersoner att rekryteras till varje grupp.

Etisk kommitté Studieprotokollet måste godkännas av den lokala etiska kommittén innan studiestart. När det har godkänts kommer en protokollsammanfattning att publiceras på clinicaltrials.gov.

Studieflöde och procedurer Randomisering och märkning Randomisering kommer att datoriseras med hjälp av verktyget från randomizer.org. En tredje part som inte på annat sätt är involverad i studien kommer att märka aktiv och placebostudieprodukt. Randomiseringslistor kommer att förvaras i förseglade kuvert på studieplatserna och en förseglad kopia kommer även att förvaras på BioGaia. Kuverten får inte vara öppna förrän alla studiedata har lagts in i databasen och tills databasen har låsts. Se dock "Allvarlig biverkning" nedan.

Patienterna kommer att delta i studien sekventiellt genom att tilldela patienten det lägsta tillgängliga återstående randomiseringsnumret.

Procedurer Histologi Under endoskopi tas två biopsiprover från antrum, ett från angulus och två från corpus. Hp-infektion definieras som närvaron av typisk histologi och bakterier vid histologisk undersökning av biopsier färgade av H&E och GIEMSA. Ytterligare en biopsi från corpusområdet placeras i PBS med 5 % glycerol och förvaras vid -70 oC tills vidare bearbetning för mikrobiotaanalyser (se nedan).

Gastrisk mikrobiotaanalys Bakteriell DNA-extraktion och sekvensering för mikrobiotaanalyser utförs enligt ett standardiserat protokoll (Willing BP et. al 2010). Analys av samhällsstruktur fokuserar på sekvensering av målregioner t.ex. 16S rRNA-genen med hjälp av Illumina Miseq-plattformen för sekvensering med hög genomströmning. Sekvenser bearbetas slutligen med QIIME 1.8.0 pipeline (Caporaso JG et. al 2010).

13C-UBT Enligt standardprotokoll (Gatta L., et al. 2006). Efter den första UBT som behövs för inkludering kommer en andra UBT att utföras 8–9 veckor (4–5 veckor efter avslutad studiebehandling) för att bedöma Hp-status.

Gastrointestinal Symptom Rating Scale (GSRS). Deltagarna kommer att uppmanas att fylla i GSRS-enkäten efter inkludering men innan de tar den första dosen av studieprodukten, vid 4 veckor (slutet av behandlingen) och vid 8-9 veckor (vid uppföljning UBT) (Svedlund J. et al. 1988) Datainsamling Huvudutredaren kommer att förbereda en uppsättning av fallregistreringsformulär (CRF) för varje patient där all data som är relevant för studien kommer att matas in.

Statistiska metoder Alla effektparametrar kommer att analyseras enligt både ITT och PP. Säkerhetsaspekter Utredaren ansvarar för att övervaka säkerheten för försökspersoner som har gått in i studien. Alla biverkningar (AE) som inträffar efter någon administrering av studieprodukten kommer att följas till slutet av studien eller tills den försvinner. AE kommer att utvärderas av utredaren och rapporteras i CRF.

Allvarliga biverkningar, enligt definitionen nedan, måste rapporteras till sponsorn inom 24 timmar efter det att utredaren blev medveten om SAE. Det är också viktigt att rapportera alla biverkningar som leder till permanent utsättning av studieprodukten, oavsett om det är allvarligt eller icke-allvarligt.

Biverkningar En biverkning (AE) är alla oönskade medicinska händelser hos en patient som administrerats en studieprodukt, oavsett orsaksbedömning. En negativ händelse kan därför vara vilket som helst ogynnsamt och oavsiktligt tecken (inklusive ett onormalt laboratoriefynd), symtom eller sjukdom som är tidsmässigt förknippad med användningen av en studieprodukt, oavsett om den anses relaterad till studieprodukten eller inte. Alla negativa händelser, inklusive observerade eller frivilliga problem, klagomål eller symtom ska registreras på fallrapportformuläret (CRF). Varje biverkning ska utvärderas med avseende på varaktighet, intensitet och orsakssamband med studieprodukten eller andra faktorer.

Försökspersoner bör instrueras att rapportera eventuella biverkningar som de upplever till utredaren. Utredarna bör bedöma för AE vid varje besök. AE som inträffar under den kliniska prövningen, inklusive uppföljningsperioden, ska registreras på lämplig AE CRF. För att fånga den mest potentiellt relevanta säkerhetsinformationen under en klinisk prövning är det viktigt att utredarna registrerar korrekta AE-termer på CRF.

Om det kan urskiljas vid tidpunkten för att fullborda en AE i CRF, bör en specifik sjukdom eller syndrom snarare än individuella associerade tecken och symtom identifieras av utredaren och registreras på CRF. Men om ett observerat eller rapporterat tecken eller symptom inte anses vara en del av en specifik sjukdom eller syndrom av utredaren, bör det registreras som en separat AE på CRF. Laboratorievärden kommer att samlas in på laboratoriets CRF. Ange inte ändringar från baslinjen i laboratorievärden på AE CRF.

Allvarliga biverkningar En allvarlig biverkning (SAE) är varje biverkning som leder till döden är omedelbart livshotande kräver eller förlänger sjukhusvistelse, vilket resulterar i ihållande eller betydande funktionshinder/oförmåga är en medicinskt signifikant händelse av någon anledning. Att bryta randomiseringskoden Om den ansvariga utredaren beslutar att randomiseringskoden måste avslöjas eftersom AE kan ha orsakats av studieprodukten och att avblindning är väsentligt för den fortsatta behandlingen av patienten, följer följande procedur kommer att följas: Den ansvariga utredaren kommer att ge en professionell som annars inte är involverad i studien att avblinda studieprodukten för den specifika patienten. Han/hon öppnar det förseglade kuvertet, hittar relevant randomiseringsnummer och informerar den ansvariga utredaren utan att avslöja några andra randomiseringsnummer. Han/hon försluter sedan kuvertet igen med genomskinlig tejp, datum och skylt på tejpen.