Eradicazione dell'Helicobacter Pylori con un inibitore della pompa protonica del ceppo Lactobacillus Reuteri Plus

Obiettivo dello studio Questo studio in doppio cieco valuterà se la combinazione di PPI e una combinazione di ceppi (Gastrus) di L.reuteri può produrre tassi di eradicazione più elevati se le dosi vengono aumentate e l'intervallo tra le dosi accorciato. L'obiettivo è raggiungere almeno il 50% dell'eradicazione come valutato dall'UBT.

Prodotto di studio

Capsule Gastrus:

2x108 CFU Lactobacillus reuteri DSM 17938 + 2x108 CFU Lactobacillus reuteri ATCC PTA 6475.

Capsule placebo:

Identiche per forma, colore e gusto alle capsule Gastrus ma senza i componenti del Lactobacillus reuteri.

Entrambi i prodotti dello studio vengono consegnati in contenitori identici contenenti 30 capsule.

Gruppo di dosaggio 1: 1 capsula di Gastrus 7 volte al giorno + Pantoprazolo 20 mg b.i.d. Gruppo 2: 1 capsula di placebo 7 volte al giorno + Pantoprazolo 20 mg b.i.d. Una capsula del prodotto in studio deve essere assunta ogni 2-3 ore 7 volte al giorno.

I contenitori del prodotto in studio verranno raccolti alla visita del giorno 28 e le compresse rimanenti verranno contate e verificata la conformità.

Pantoprazolo 40 mg deve essere assunto appena prima di colazione e cena (es. dose giornaliera 80 mg).

Durata del trattamento La durata ottimale della somministrazione necessaria non è nota. Saggioro e Francavilla hanno usato rispettivamente 30 e 28 giorni e Dore et al avevano un regime di 60 giorni. Da un punto di vista pratico/economico/di tollerabilità, si suggerisce un regime di 28 giorni per accorciare i tempi della tripla terapia per i non eradicati. Quei pazienti con H. pylori alla seconda UBT/Endoscopia (es. fallimenti terapeutici) verrà offerta una terapia di eradicazione standard.

Conformità, PP e ITT Per essere valutato come "conforme" il partecipante dovrebbe aver consumato almeno il 75% (o altro?) delle dosi assegnate. Al fine di migliorare la compliance, i partecipanti saranno dotati di dispositivi di allarme. I pazienti conformi saranno valutati come Per-Protocol (PP). I pazienti che non sono conformi ma hanno consumato almeno un giorno intero di dosi (ovvero 14 compresse) saranno inclusi nell'analisi Intention-To-Treat.

Risultati Parametro primario di efficacia Numero di H. pylori eradicati a 9 settimane come evidenziato da Δ-13C-UBT < 5 ppm. Verrà confrontata la differenza tra trattamento attivo e placebo.

Parametri esplorativi Variazioni del GSRS a 4 e 9 settimane rispetto al basale e tra i gruppi. Cambiamenti del microbiota gastrico in presenza di PPI con o senza Gastrus.

Calcolo della dimensione del campione Supponendo che l'eradicazione spontanea sia pari o inferiore al 5% e che il tasso di eradicazione desiderato con il trattamento attivo sia >50%, sono necessari 23 soggetti in ciascun gruppo con una potenza del 90% e un livello di confidenza del 95%. Per correggere potenziali abbandoni, verranno reclutati 25 soggetti in ciascun gruppo.

Comitato etico Il protocollo dello studio dovrà essere approvato dal comitato etico locale prima dell'inizio dello studio. Una volta approvato, un riepilogo del protocollo verrà pubblicato su clinicaltrials.gov.

Flusso e procedure dello studio Randomizzazione ed etichettatura La randomizzazione sarà informatizzata utilizzando lo strumento fornito da randomizer.org. Una terza parte non altrimenti coinvolta nello studio etichetterà il prodotto dello studio attivo e placebo. Gli elenchi di randomizzazione saranno conservati in buste sigillate presso i siti di studio e una copia sigillata sarà conservata anche presso BioGaia. Le buste non possono essere aperte fino a quando tutti i dati dello studio non sono stati inseriti nel database e fino a quando il database non è stato bloccato. Tuttavia, vedere "Eventi avversi gravi" di seguito.

I pazienti verranno inseriti nello studio in sequenza assegnando al paziente il numero di randomizzazione rimanente più basso disponibile.

Procedure Istologia Durante l'endoscopia vengono prelevati due campioni bioptici dall'antro, uno dall'angolo e due dal corpo. L'infezione da Hp è definita come la presenza di istologia e batteri tipici all'esame istologico delle biopsie colorate con H&E e GIEMSA. Un'ulteriore biopsia dall'area del corpo viene posta in PBS con glicerolo al 5% e conservata a -70 oC fino all'ulteriore elaborazione per le analisi del microbiota (vedi sotto.

Analisi del microbiota gastrico L'estrazione e il sequenziamento del DNA batterico per le analisi del microbiota viene eseguito secondo un protocollo standardizzato (Willing BP et. al 2010). L'analisi della struttura della comunità si concentra sul sequenziamento delle regioni target, ad es. il gene rRNA 16S utilizzando la piattaforma di sequenziamento ad alto rendimento Illumina Miseq. Le sequenze vengono infine processate con la pipeline QIIME 1.8.0 (Caporaso JG et. al 2010).

13C-UBT Secondo protocollo standard (Gatta L., et al. 2006). Dopo il primo UBT necessario per l'inclusione, verrà eseguito un secondo UBT a 8-9 settimane (4-5 settimane dopo la fine del trattamento in studio) per valutare lo stato di Hp.

Scala di valutazione dei sintomi gastrointestinali (GSRS). Ai partecipanti verrà chiesto di compilare il questionario GSRS dopo l'inclusione ma prima di assumere la prima dose del prodotto in studio, a 4 settimane (fine del trattamento) e a 8-9 settimane (al follow-up UBT) (Svedlund J. et al. 1988) Raccolta dati Il Principal Investigator preparerà una serie di Case Record Forms (CRF) per ogni paziente in cui verranno inseriti tutti i dati pertinenti allo studio.

Metodi statistici Tutti i parametri di efficacia saranno analizzati secondo sia ITT che PP. Considerazioni sulla sicurezza Lo sperimentatore è responsabile del monitoraggio della sicurezza dei soggetti che sono entrati nello studio. Tutti gli eventi avversi (AE) che si verificano dopo qualsiasi somministrazione del prodotto in studio saranno seguiti fino alla fine dello studio o fino alla risoluzione. L'AE sarà valutato dallo sperimentatore e riportato nel CRF.

Gli eventi avversi gravi, come definiti di seguito, devono essere segnalati allo sponsor entro 24 ore da quando lo sperimentatore è venuto a conoscenza del SAE. È inoltre importante segnalare tutti gli eventi avversi che comportano l'interruzione permanente del prodotto in studio, siano essi gravi o non gravi.

Eventi avversi Un evento avverso (AE) è qualsiasi evento medico indesiderato in un soggetto a cui è stato somministrato un prodotto in studio, indipendentemente dalla valutazione del nesso di causalità. Un evento avverso può quindi essere qualsiasi segno sfavorevole e non intenzionale (incluso un risultato di laboratorio anormale), sintomo o malattia temporalmente associata all'uso di un prodotto in studio, considerato correlato o meno al prodotto in studio. Tutti gli eventi avversi, inclusi problemi osservati o volontari, reclami o sintomi devono essere registrati sul modulo di segnalazione del caso (CRF). Ogni evento avverso deve essere valutato per durata, intensità e relazione causale con il prodotto in studio o altri fattori.

I soggetti devono essere istruiti a segnalare all'investigatore qualsiasi evento avverso che sperimentano. Gli investigatori dovrebbero valutare l'EA ad ogni visita. Gli eventi avversi verificatisi durante la sperimentazione clinica, compreso il periodo di follow-up, devono essere registrati nell'appropriato AE CRF. Per acquisire le informazioni sulla sicurezza potenzialmente più rilevanti durante uno studio clinico, è importante che gli investigatori registrino termini AE accurati su CRF.

Se distinguibile al momento del completamento di un evento avverso nella CRF, lo sperimentatore dovrebbe identificare e registrare sulla CRF una malattia o sindrome specifica piuttosto che singoli segni e sintomi associati. Tuttavia, se un segno o sintomo osservato o riportato non è considerato dallo sperimentatore un componente di una specifica malattia o sindrome, dovrebbe essere registrato come evento avverso separato nella CRF. I valori di laboratorio saranno raccolti sul laboratorio CRF. Non inserire modifiche rispetto al basale nei valori di laboratorio nell'AE CRF.

Eventi avversi gravi Un evento avverso grave (SAE) è qualsiasi evento avverso che provoca la morte è immediatamente in pericolo di vita richiede o prolunga l'ospedalizzazione provoca invalidità/incapacità persistente o significativa è un evento clinicamente significativo per qualsiasi motivo. Infrangere il codice di randomizzazione Nel caso in cui lo sperimentatore responsabile decida che il codice di randomizzazione deve essere rivelato perché l'EA potrebbe essere stato causato dal prodotto dello studio e che l'apertura della cecità è essenziale per l'ulteriore trattamento del paziente, la seguente procedura sarà seguito: L'investigatore responsabile incaricherà un professionista altrimenti non coinvolto nello studio di sbloccare il prodotto dello studio per il paziente specifico. Aprirà la busta sigillata, troverà il relativo numero di randomizzazione e informerà l'investigatore responsabile senza rivelare altri numeri di randomizzazione. Poi risigillerà la busta con nastro adesivo trasparente, data e firma sul nastro.