A Helicobacter Pylori kiirtása Lactobacillus Reuteri törzs plusz protonpumpa-gátlóval

A vizsgálat célja Ez a kettős-vak vizsgálat felméri, hogy a PPI és a L.reuteri törzskombináció (Gastrus) kombinációja magasabb eradikációs arányt eredményez-e, ha a dózisokat növelik és a dózisintervallumot lerövidítik. A cél az, hogy az UBT értékelése szerint legalább 50%-os felszámolást érjenek el.

Tanulmányi termék

Gastrus kapszula:

2x108 CFU Lactobacillus reuteri DSM 17938 + 2x108 CFU Lactobacillus reuteri ATCC PTA 6475.

Placebo kapszulák:

Formában, színben és ízben megegyezik a Gastrus kapszulákkal, de a Lactobacillus reuteri komponensek nélkül.

Mindkét vizsgálati terméket azonos, 30 kapszulát tartalmazó tartályban szállítjuk.

1. adagolási csoport: napi 7 alkalommal 1 Gastrus kapszula + 20 mg pantoprazol kétszer i.d. 2. csoport: napi 7 alkalommal 1 placebo kapszula + 20 mg pantoprazol kétszer i.d. A vizsgálati termékből egy kapszulát kell bevenni 2-3 óránként, naponta 7 alkalommal.

A vizsgálati termék tartályait a 28. napos látogatáskor összegyűjtik, és a fennmaradó tablettákat megszámolják és a megfelelőséget ellenőrzik.

40 mg pantoprazolt közvetlenül reggeli és vacsora előtt kell bevenni (pl. napi adag 80 mg).

A kezelés időtartama A szükséges adagolás optimális időtartama nem ismert. Saggioro és Francavilla 30, illetve 28 napot, Dore és munkatársai pedig 60 napos adagolási rendet alkalmaztak. Gyakorlati/gazdasági/tolerálhatósági szempontból 28 napos kezelés javasolt, hogy lerövidítsék az időt a háromszoros terápiára a nem kiirtottak számára. Azok a H. pylori-ban szenvedő betegek a második UBT/endoszkópia során (pl. kezelési sikertelenségek) standard eradikációs terápiát fognak ajánlani.

Megfelelőség, PP és ITT Ahhoz, hogy a résztvevőt "megfelelőnek" minősítsék, a kiosztott adagok legalább 75%-át (vagy mást?) el kell fogyasztania. A megfelelés javítása érdekében a résztvevőket riasztóberendezéssel látják el. A megfelelő betegeket protokollonként (PP) értékelik. Azok a betegek, akik nem felelnek meg a követelményeknek, de legalább egy teljes napi adagot (azaz 14 tablettát) elfogyasztottak, bekerülnek a kezelési szándék elemzésébe.

Eredmények Elsődleges hatékonysági paraméter A 9. héten kiirtott H. pylori száma, amit a Δ-13C-UBT < 5 ppm igazol. Összehasonlítják az aktív és a placebo kezelés közötti különbséget.

Feltáró paraméterek Változások a GSRS-ben a 4. és 9. héten az alapvonalhoz képest és a csoportok között. A gyomor mikrobiota változásai PPI jelenlétében Gastrusszal vagy anélkül.

A minta méretének kiszámítása Feltételezve, hogy a spontán eradikáció 5% vagy kevesebb, és a kívánt eradikációs arány aktív kezelés esetén >50%, minden csoportban 23 alanyra van szükség 90%-os erõvel és 95%-os konfidenciaszinttel. A potenciális lemorzsolódás korrigálása érdekében minden csoportba 25 alanyt vesznek fel.

Etikai bizottság A vizsgálati protokollt a helyi etikai bizottságnak jóvá kell hagynia a vizsgálat megkezdése előtt. A jóváhagyás után a protokoll összefoglalója felkerül a klinikai vizsgálatokra.gov oldalon.

A vizsgálat menete és eljárások Randomizálás és címkézés A véletlenszerűsítést számítógépesítik a randomizer.org által biztosított eszköz segítségével. A vizsgálatban egyébként részt nem vevő harmadik fél aktív és placebo vizsgálati terméket jelöl meg. A véletlenszerű besorolási listákat zárt borítékban tartják majd a vizsgálati helyszíneken, és egy lezárt példányt a BioGaia is őriz. A borítékok nem lehetnek nyitva mindaddig, amíg az összes vizsgálati adatot be nem vitték az adatbázisba, és amíg az adatbázist nem zárják. Azonban lásd alább a „Súlyos nemkívánatos esemény” részt.

A betegeket egymás után vonják be a vizsgálatba úgy, hogy a rendelkezésre álló legalacsonyabb fennmaradó randomizációs számot hozzák a pácienshez.

Eljárások Szövettan Az endoszkópia során két biopsziás mintát veszünk az antrumból, egyet az angulusból és kettőt a korpuszból. A Hp-fertőzés a H&E és a GIEMSA által festett biopsziák szövettani vizsgálata során jellemző szövettani és baktériumok jelenléte. A corpus területéről egy további biopsziát helyezünk 5% glicerint tartalmazó PBS-be, és -70 oC-on tároljuk a mikrobiota elemzésekhez szükséges további feldolgozásig (lásd alább.

Gyomor-mikrobióta analízis A bakteriális DNS-kivonást és a mikrobiota-analízishez szükséges szekvenálást egy szabványos protokoll szerint végezzük (Willing BP et. al 2010). A közösségszerkezet elemzése a megcélzott régiók sorrendjének meghatározására összpontosít, pl. a 16S rRNS gént az Illumina Miseq nagy áteresztőképességű szekvenáló platform segítségével. A szekvenciákat végül a QIIME 1.8.0 pipeline feldolgozza (Caporaso JG et. al 2010).

13C-UBT Szabványos protokoll szerint (Gatta L., et al. 2006). A felvételhez szükséges első UBT után 8-9 héttel (a vizsgálati kezelés befejezése után 4-5 héttel) egy második UBT-t kell végezni a Hp állapot felmérésére.

Gastrointestinalis Symptom Rating Scale (GSRS). A résztvevőket felkérik a GSRS kérdőív kitöltésére a felvétel után, de a vizsgálati készítmény első adagjának bevétele előtt, 4 héten (a kezelés végén) és 8-9 héten (utókövetési UBT-nél) (Svedlund J. et al. 1988) Adatgyűjtés A vezető kutató minden egyes beteg számára elkészít egy esetrekord-űrlapot (CRF), amelybe a vizsgálattal kapcsolatos összes adatot be kell vinni.

Statisztikai módszerek Az összes hatékonysági paramétert ITT és PP szerint is elemzik. Biztonsági megfontolások A vizsgáló felelős a vizsgálatba bevont alanyok biztonságának ellenőrzéséért. A vizsgálati termék bármely beadása után fellépő összes nemkívánatos eseményt (AE) követni kell a vizsgálat végéig vagy a megoldásig. Az AE-t a vizsgáló értékeli, és a CRF-ben jelenti.

Az alábbiakban meghatározott súlyos nemkívánatos eseményeket jelenteni kell a megbízónak 24 órán belül attól az időponttól számítva, amikor a vizsgáló tudomást szerzett a súlyos nemkívánatos eseményekről. Szintén fontos jelenteni minden olyan nemkívánatos eseményt, amely a vizsgálati készítmény végleges leállítását eredményezi, akár súlyos, akár nem súlyos.

Nemkívánatos események A nemkívánatos esemény (AE) bármely nemkívánatos orvosi esemény egy vizsgálati készítményt kapott alanyban, az ok-okozati összefüggés értékelésétől függetlenül. A nemkívánatos esemény tehát bármilyen kedvezőtlen és nem szándékos jel (beleértve a kóros laboratóriumi leletet), tünet vagy betegség, amely időlegesen összefügg a vizsgálati termék használatával, függetlenül attól, hogy a vizsgálati termékkel kapcsolatosnak tekinthető-e vagy sem. Minden nemkívánatos eseményt, beleértve a megfigyelt vagy önként jelentkező problémákat, panaszokat vagy tüneteket, rögzíteni kell az esetjelentési űrlapon (CRF). Minden nemkívánatos eseményt értékelni kell az időtartam, az intenzitás, valamint a vizsgálati termékkel vagy más tényezőkkel való okozati összefüggés tekintetében.

Az alanyokat utasítani kell, hogy jelentsenek minden általuk tapasztalt mellékhatást a vizsgálónak. A nyomozóknak minden látogatáskor értékelniük kell az AE-t. A klinikai vizsgálat során fellépő mellékhatásokat, beleértve a követési időszakot is, fel kell jegyezni a megfelelő AE CRF-en. A klinikai vizsgálat során a potenciálisan legrelevánsabb biztonsági információk rögzítése érdekében fontos, hogy a vizsgálók pontos AE kifejezéseket rögzítsenek a CRF-en.

Ha a CRF-ben az AE befejezésekor észrevehető, a vizsgáló személynek azonosítania kell egy adott betegséget vagy szindrómát, nem pedig az egyedi kapcsolódó jeleket és tüneteket, és rögzítenie kell a CRF-en. Ha azonban a megfigyelt vagy jelentett jelet vagy tünetet a vizsgáló nem tekinti egy adott betegség vagy szindróma összetevőjének, azt külön AE-ként kell rögzíteni a CRF-en. A laboratóriumi értékeket a laboratóriumi CRF-en gyűjtik össze. Ne írjon be az AE CRF-be a laboratóriumi értékek kiindulási értékéhez képesti változásait.

Súlyos nemkívánatos események Súlyos nemkívánatos esemény (SAE) minden olyan nemkívánatos esemény, amely halált okoz, és azonnali életveszélyt igényel, vagy meghosszabbítja a kórházi kezelést, amely tartós vagy jelentős rokkantságot/alkalmatlanságot eredményez, bármilyen okból orvosilag jelentős esemény. A randomizációs kód feltörése Abban az esetben, ha a felelős vizsgáló úgy dönt, hogy a véletlen besorolási kódot fel kell tárni, mert az AE-t a vizsgálati termék okozhatta, és a vakok feloldása elengedhetetlen a beteg további kezeléséhez, a következő eljárás követni kell: A felelős vizsgáló egy szakembert jelöl ki, aki egyébként nem vesz részt a vizsgálatban, hogy szüntesse meg a vizsgálati terméket az adott beteg esetében. Felnyitja a lezárt borítékot, megkeresi a megfelelő véletlen besorolási számot, és tájékoztatja a felelős vizsgálót anélkül, hogy bármilyen más véletlenszerű besorolási számot felfedne. Ezután átlátszó szalaggal újra lezárja a borítékot, dátummal és aláírással a szalagon.