Utryddelse av Helicobacter Pylori med en Lactobacillus Reuteri-stamme pluss protonpumpehemmer

Mål for studien Denne dobbeltblinde studien vil vurdere om kombinasjonen av PPI og en stammekombinasjon (Gastrus) av L.reuteri kan gi høyere eradikasjonsrater dersom dosene økes og doseintervallet forkortes. Målet er å oppnå minst 50 % utryddelse som vurdert av UBT.

Studieprodukt

Gastrus kapsler:

2x108 CFU Lactobacillus reuteri DSM 17938 + 2x108 CFU Lactobacillus reuteri ATCC PTA 6475.

Placebo kapsler:

Identisk i form, farge og smak med Gastrus-kapsler, men uten Lactobacillus reuteri-komponentene.

Begge studieproduktene leveres i identiske beholdere som inneholder 30 kapsler.

Doseringsgruppe 1: 1 Gastrus kapsel 7 ganger per dag + Pantoprazol 20 mg b.i.d. Gruppe 2: 1 placebokapsel 7 ganger per dag + Pantoprazol 20 mg b.i.d. En kapsel av studieproduktet skal tas hver 2.-3. time 7 ganger daglig.

Studieproduktbeholderne vil bli samlet inn ved besøket dag 28, og gjenværende tabletter telles og samsvarskontroll kontrolleres.

40 mg Pantoprazol skal tas rett før frokost og middag (dvs. daglig dose 80 mg).

Behandlingens lengde Den optimale doseringslengden er ukjent. Saggioro og Francavilla brukte henholdsvis 30 og 28 dager, og Dore et al hadde en 60-dagers diett. Fra et praktisk/økonomisk/tolererbart synspunkt foreslås en 28-dagers kur for å forkorte tiden til trippelterapi for de som ikke er utryddet. De pasientene med H. pylori ved andre UBT/endoskopi (dvs. behandlingssvikt) vil bli tilbudt standard eradikasjonsterapi.

Samsvar, PP og ITT For å bli vurdert som "compliant" bør deltakeren ha inntatt minst 75 % (eller annet?) av de tildelte dosene. For å forbedre etterlevelsen vil deltakerne utstyres med alarmenheter. Overensstemmende pasienter vil bli vurdert som Per-Protocol (PP). Pasienter som ikke oppfyller kravene, men som har konsumert minst én hel dag med doser (dvs. 14 tabletter), vil bli inkludert i Intention-To-Treat-analysen.

Utfall Primær effektparameter Antall H. pylori-utryddet ved 9 uker som bevist ved Δ-13C-UBT < 5 ppm. Forskjellen mellom aktiv og placebobehandling vil bli sammenlignet.

Utforskende parametere Endringer i GSRS etter 4 og 9 uker sammenlignet med baseline og mellom grupper. Endringer i magemikrobiotaen i nærvær av PPI med eller uten Gastrus.

Beregning av prøvestørrelse Forutsatt at den spontane utryddelsen er 5 % eller mindre, og at ønsket utryddelsesrate ved aktiv behandling er >50 %, trengs 23 forsøkspersoner i hver gruppe med en styrke på 90 % og et konfidensnivå på 95 %. For å korrigere for potensielt frafall vil 25 forsøkspersoner rekrutteres til hver gruppe.

Etisk komité Studieprotokollen vil måtte godkjennes av den lokale etiske komité før studiestart. Når den er godkjent, vil et protokollsammendrag bli lagt ut på clinicaltrials.gov.

Studieflyt og prosedyrer Randomisering og merking Randomisering vil bli datastyrt ved hjelp av verktøyet levert av randomizer.org. En tredjepart som ikke ellers er involvert i studien vil merke aktivt og placebo studieprodukt. Randomiseringslister vil bli oppbevart i lukkede konvolutter på studiestedene og en forseglet kopi vil også bli oppbevart på BioGaia. Konvoluttene kan ikke være åpne før alle studiedata er lagt inn i databasen og til databasen er låst. Se imidlertid "Alvorlig bivirkning" nedenfor.

Pasienter vil bli tatt med i studien sekvensielt ved å tildele det laveste tilgjengelige gjenværende randomiseringsnummeret til pasienten.

Prosedyrer Histologi Under endoskopi tas to biopsiprøver fra antrum, en fra angulus og to fra corpus. Hp-infeksjon er definert som tilstedeværelsen av typisk histologi og bakterier ved histologisk undersøkelse av biopsier farget av H&E og GIEMSA. En ekstra biopsi fra corpusområdet legges i PBS med 5 % glyserol og lagres ved -70 oC inntil videre bearbeiding for mikrobiotaanalyser (se nedenfor.

Gastrisk mikrobiotaanalyse Bakteriell DNA-ekstraksjon og sekvensering for mikrobiotaanalyser utføres i henhold til en standardisert protokoll (Willing BP et. al 2010). Analyse av samfunnsstruktur fokuserer på sekvensering av målrettede regioner f.eks. 16S rRNA-genet ved bruk av Illumina Miseq-plattformen for sekvensering med høy gjennomstrømning. Sekvenser behandles til slutt med QIIME 1.8.0-rørledningen (Caporaso JG et. al 2010).

13C-UBT I henhold til standardprotokoll (Gatta L., et al. 2006). Etter den første UBT som er nødvendig for inkludering, vil en andre UBT bli utført etter 8-9 uker (4-5 uker etter avsluttet studiebehandling) for å vurdere Hp-status.

Gastrointestinal Symptom Rating Scale (GSRS). Deltakerne vil bli bedt om å fylle ut GSRS-spørreskjemaet etter inkludering, men før de tar den første dosen av studieproduktet, ved 4 uker (slutt av behandlingen) og ved 8-9 uker (ved oppfølging UBT) (Svedlund J. et al. 1988) Datainnsamling Hovedetterforskeren vil utarbeide ett sett med Case Record Forms (CRF) for hver pasient der alle data som er relevante for studien vil bli lagt inn.

Statistiske metoder Alle effektparametere vil bli analysert i henhold til både ITT og PP. Sikkerhetshensyn Utforskeren er ansvarlig for å overvåke sikkerheten til forsøkspersoner som har deltatt i studien. Alle uønskede hendelser (AE) som oppstår etter administrering av studieproduktet vil bli fulgt til slutten av studien eller til oppløsning. AE vil bli evaluert av etterforskeren og rapportert i CRF.

Alvorlige uønskede hendelser, som definert nedenfor, må rapporteres til sponsoren innen 24 timer etter at etterforskeren ble klar over SAE. Det er også viktig å rapportere alle uønskede hendelser som resulterer i permanent seponering av studieproduktet, enten det er alvorlige eller ikke-alvorlige.

Uønskede hendelser En uønsket hendelse (AE) er enhver uønsket medisinsk hendelse hos en person som får et studieprodukt, uavhengig av årsaksvurdering. En uønsket hendelse kan derfor være et hvilket som helst ugunstig og utilsiktet tegn (inkludert et unormalt laboratoriefunn), symptom eller sykdom som er tidsmessig assosiert med bruken av et studieprodukt, enten det anses relatert til studieproduktet eller ikke. Alle uønskede hendelser, inkludert observerte eller frivillige problemer, klager eller symptomer, skal registreres på saksrapportskjemaet (CRF). Hver bivirkning skal evalueres for varighet, intensitet og årsakssammenheng med studieproduktet eller andre faktorer.

Forsøkspersonene bør instrueres om å rapportere eventuelle bivirkninger de opplever til etterforskeren. Etterforskere bør vurdere for AE ved hvert besøk. AE som oppstår under den kliniske studien, inkludert oppfølgingsperioden, skal registreres på den aktuelle AE CRF. For å fange opp den mest potensielt relevante sikkerhetsinformasjonen under en klinisk studie, er det viktig at etterforskerne registrerer nøyaktige AE-termer på CRF.

Hvis det kan ses på tidspunktet for fullføring av en AE i CRF, bør en spesifikk sykdom eller syndrom snarere enn individuelle assosierte tegn og symptomer identifiseres av etterforskeren og registreres på CRF. Imidlertid, hvis et observert eller rapportert tegn eller symptom ikke anses som en del av en spesifikk sykdom eller syndrom av etterforskeren, bør det registreres som en separat AE på CRF. Laboratorieverdier vil bli samlet inn på laboratoriets CRF. Ikke legg inn endringer fra baseline i laboratorieverdier på AE CRF.

Alvorlige bivirkninger En alvorlig uønsket hendelse (SAE) er enhver bivirkning som resulterer i døden er umiddelbart livstruende krever eller forlenger sykehusinnleggelse resulterer i vedvarende eller betydelig funksjonshemming/inhabilitet er en medisinsk signifikant hendelse uansett årsak. Bryte randomiseringskoden I tilfelle den ansvarlige etterforskeren bestemmer at randomiseringskoden må avsløres fordi AE kan ha vært forårsaket av studieproduktet og at avblinding er avgjørende for den videre behandlingen av pasienten, følgende prosedyre vil bli fulgt: Den ansvarlige etterforskeren vil gi en fagperson som ellers ikke er involvert i studien, til å fjerne blindingen av studieproduktet for den spesifikke pasienten. Han/hun vil åpne den forseglede konvolutten, finne det aktuelle randomiseringsnummeret og informere ansvarlig etterforsker uten å avsløre andre randomiseringsnummer. Han/hun vil deretter forsegle konvolutten på nytt med gjennomsiktig tape, dato og skilt på tapen.