Uitroeiing van Helicobacter Pylori met een Lactobacillus Reuteri-stam plus protonpompremmer

Doel van de studie Deze dubbelblinde studie zal beoordelen of de combinatie van PPI en een stamcombinatie (Gastrus) van L.reuteri hogere uitroeiingspercentages kan opleveren als de doses worden verhoogd en het dosisinterval wordt verkort. Het doel is om ten minste 50% uitroeiing te bereiken, zoals beoordeeld door UBT.

Studieproduct

Gastrus-capsules:

2x108 CFU Lactobacillus reuteri DSM 17938 + 2x108 CFU Lactobacillus reuteri ATCC PTA 6475.

Placebo-capsules:

Identiek in vorm, kleur en smaak aan Gastrus-capsules maar zonder de Lactobacillus reuteri-componenten.

Beide onderzoeksproducten worden geleverd in identieke verpakkingen met 30 capsules.

Doseringsgroep 1: 7 maal daags 1 Gastrus-capsule + Pantoprazol 20 mg b.i.d. Groep 2: 7 maal daags 1 placebocapsule + Pantoprazol 20 mg b.i.d. Eén capsule van het studieproduct moet elke 2-3 uur 7 keer per dag worden ingenomen.

De containers met het onderzoeksproduct worden op dag 28 opgehaald en de resterende tabletten worden geteld en gecontroleerd op naleving.

40 mg Pantoprazol dient vlak voor het ontbijt en het avondeten (d.w.z. dagelijkse dosis 80 mg).

Duur van de behandeling De optimale duur van de benodigde dosering is niet bekend. Saggioro en Francavilla gebruikten respectievelijk 30 en 28 dagen en Dore et al hadden een kuur van 60 dagen. Vanuit praktisch/economisch/verdraagzaamheidsoogpunt wordt een 28-daags regime voorgesteld om de tijd tot drievoudige therapie te verkorten voor degenen die niet uitgeroeid zijn. Die patiënten met H. pylori bij de tweede UBT/endoscopie (d.w.z. falende behandeling) krijgen standaard eradicatietherapie aangeboden.

Naleving, PP en ITT Om als "conform" te worden beoordeeld, moet de deelnemer ten minste 75% (of andere?) van de toegewezen doses hebben ingenomen. Om de naleving te verbeteren, worden de deelnemers uitgerust met alarmapparatuur. Conforme patiënten zullen worden beoordeeld als Per-Protocol (PP). Patiënten die niet aan de voorschriften voldoen, maar die ten minste één volledige dag doses hebben ingenomen (d.w.z. 14 tabletten), worden opgenomen in de Intention-To-Treat-analyse.

Uitkomsten Primaire werkzaamheidsparameter Aantal uitgeroeide H. pylori na 9 weken, zoals blijkt uit Δ-13C-UBT < 5 ppm. Het verschil tussen actieve en placebobehandeling zal worden vergeleken.

Verkennende parameters Veranderingen in GSRS na 4 en 9 weken in vergelijking met baseline en tussen groepen. Veranderingen van de maagmicrobiota in aanwezigheid van PPI met of zonder Gastrus.

Berekening van de steekproefomvang Ervan uitgaande dat de spontane uitroeiing 5% of minder is en dat het gewenste uitroeiingspercentage bij actieve behandeling >50% is, zijn in elke groep 23 proefpersonen nodig met een power van 90% en een betrouwbaarheidsniveau van 95%. Om mogelijke drop-outs te corrigeren, zullen 25 proefpersonen voor elke groep worden aangeworven.

Ethische commissie Het onderzoeksprotocol moet worden goedgekeurd door de lokale ethische commissie voordat de studie start. Na goedkeuring wordt een samenvatting van het protocol op clinicaltrials.gov geplaatst.

Studiestroom en -procedures Randomisatie en labeling Randomisatie zal worden geautomatiseerd met behulp van de tool van randomizer.org. Een derde partij die niet op een andere manier bij het onderzoek betrokken is, zal het actieve en het placebo-onderzoeksproduct labelen. Randomisatielijsten worden in verzegelde enveloppen bewaard op de onderzoekslocaties en een verzegelde kopie wordt ook bij BioGaia bewaard. De enveloppen mogen pas open als alle onderzoeksgegevens in de database zijn ingevoerd en de database is vergrendeld. Zie echter "Ernstig ongewenst voorval" hieronder.

Patiënten zullen opeenvolgend in het onderzoek worden opgenomen door het laagst beschikbare resterende randomisatienummer aan de patiënt toe te wijzen.

Procedures Histologie Tijdens endoscopie worden twee biopsiemonsters genomen van het antrum, één van de angulus en twee van het corpus. Hp-infectie wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van typische histologie en bacteriën bij histologisch onderzoek van biopten gekleurd door H&E en GIEMSA. Een extra biopsie van het corpusgebied wordt in PBS met 5% glycerol geplaatst en bewaard bij -70 oC tot verdere verwerking voor microbiota-analyses (zie hieronder.

Maagmicrobiota-analyse Bacterieel DNA-extractie en sequencing voor microbiota-analyses wordt uitgevoerd volgens een gestandaardiseerd protocol (Willing BP et. al 2010). Analyse van de gemeenschapsstructuur richt zich op het bepalen van de volgorde van doelregio's, b.v. het 16S rRNA-gen met behulp van het Illumina Miseq high-throughput sequencing-platform. Sequenties worden uiteindelijk verwerkt met de QIIME 1.8.0-pijplijn (Caporaso JG et. al 2010).

13C-UBT Volgens standaardprotocol (Gatta L., et al. 2006). Na de eerste UBT die nodig is voor opname, zal een tweede UBT worden uitgevoerd na 8-9 weken (4-5 weken na het einde van de studiebehandeling) om de Hp-status te beoordelen.

Gastro-intestinale Symptom Rating Scale (GSRS). Deelnemers wordt gevraagd de GSRS-vragenlijst in te vullen na inclusie, maar voordat ze de eerste dosis van het onderzoeksproduct innemen, na 4 weken (einde van de behandeling) en na 8-9 weken (bij follow-up UBT) (Svedlund J. et al. 1988) Gegevensverzameling De hoofdonderzoeker maakt voor elke patiënt één set Case Record Forms (CRF) waarin alle gegevens die relevant zijn voor het onderzoek worden ingevoerd.

Statistische methoden Alle werkzaamheidsparameters zullen worden geanalyseerd volgens zowel ITT als PP. Veiligheidsoverwegingen De onderzoeker is verantwoordelijk voor het bewaken van de veiligheid van proefpersonen die aan het onderzoek deelnemen. Alle bijwerkingen (AE) die optreden na toediening van het onderzoeksproduct zullen worden gevolgd tot het einde van het onderzoek of totdat het probleem is opgelost. AE wordt beoordeeld door de onderzoeker en gerapporteerd in de CRF.

Ernstige ongewenste voorvallen, zoals hieronder gedefinieerd, moeten aan de sponsor worden gemeld binnen 24 uur nadat de onderzoeker kennis heeft gekregen van de SAE. Het is ook belangrijk om alle bijwerkingen te melden die leiden tot permanente stopzetting van het onderzoeksproduct, of ze nu ernstig of niet-ernstig zijn.

Bijwerkingen Een bijwerking (AE) is elke ongewenste medische gebeurtenis bij een proefpersoon aan wie een onderzoeksproduct is toegediend, ongeacht de beoordeling van de causaliteit. Een bijwerking kan daarom elk ongunstig en onbedoeld teken zijn (inclusief een abnormale laboratoriumbevinding), symptoom of ziekte die tijdelijk verband houdt met het gebruik van een onderzoeksproduct, al dan niet beschouwd als gerelateerd aan het onderzoeksproduct. Alle ongewenste voorvallen, inclusief waargenomen of vrijwillige problemen, klachten of symptomen, moeten worden geregistreerd op het casusrapportformulier (CRF). Elke bijwerking moet worden beoordeeld op duur, intensiteit en oorzakelijk verband met het onderzoeksproduct of andere factoren.

Proefpersonen moeten worden geïnstrueerd om elke bijwerking die zij ervaren aan de onderzoeker te melden. Onderzoekers moeten bij elk bezoek beoordelen op AE. AE die optreedt tijdens de klinische proef, inclusief de follow-upperiode, moet worden geregistreerd op het juiste CRF voor AE. Om de meest potentieel relevante veiligheidsinformatie vast te leggen tijdens een klinische proef, is het belangrijk dat onderzoekers nauwkeurige AE-termen op CRF vastleggen.

Indien waarneembaar op het moment van voltooiing van een AE in CRF, moet een specifieke ziekte of syndroom in plaats van individueel geassocieerde tekenen en symptomen door de onderzoeker worden geïdentificeerd en op de CRF worden genoteerd. Als een waargenomen of gemeld teken of symptoom door de onderzoeker echter niet als onderdeel van een specifieke ziekte of syndroom wordt beschouwd, moet het als een afzonderlijke AE op het CRF worden geregistreerd. Laboratoriumwaarden worden verzameld op het CRF van het laboratorium. Voer geen wijzigingen ten opzichte van de uitgangswaarde in laboratoriumwaarden in op de AE ​​CRF.

Ernstige ongewenste voorvallen Een ernstige bijwerking (SAE) is elke bijwerking die de dood tot gevolg heeft, onmiddellijk levensbedreigend is, ziekenhuisopname vereist of verlengt, resulteert in aanhoudende of aanzienlijke invaliditeit/onbekwaamheid, om welke reden dan ook een medisch significante gebeurtenis is. De randomisatiecode breken In het geval dat de verantwoordelijke onderzoeker besluit dat de randomisatiecode moet worden onthuld omdat de AE ​​mogelijk is veroorzaakt door het Studieproduct en dat deblindering van essentieel belang is voor de verdere behandeling van de patiënt, gaat u als volgt te werk: zal worden gevolgd: De verantwoordelijke onderzoeker zal een professional die anders niet bij het onderzoek betrokken is, aanwijzen om het Studieproduct voor de specifieke patiënt te deblinderen. Hij/zij zal de verzegelde envelop openen, het relevante randomisatienummer opzoeken en de verantwoordelijke onderzoeker informeren zonder andere randomisatienummers prijs te geven. Hij/zij sluit de envelop vervolgens opnieuw af met transparant plakband, datum en handtekening op het plakband.