Éradication d'Helicobacter Pylori avec un inhibiteur de la pompe à protons de la souche Lactobacillus Reuteri Plus

Objectif de l'étude Cette étude en double aveugle évaluera si la combinaison d'IPP et d'une combinaison de souches (Gastrus) de L.reuteri peut donner des taux d'éradication plus élevés si les doses sont augmentées et l'intervalle entre les doses raccourci. L'objectif est d'atteindre au moins 50 % d'éradication tel qu'évalué par l'UBT.

Produit de l'étude

Gélules gastriques :

2x108 UFC Lactobacillus reuteri DSM 17938 + 2x108 UFC Lactobacillus reuteri ATCC PTA 6475.

Gélules placebo :

Forme, couleur et goût identiques aux gélules de Gastrus mais sans les composants de Lactobacillus reuteri.

Les deux produits à l'étude sont livrés dans des contenants identiques contenant 30 gélules.

Groupe posologique 1 : 1 capsule Gastrus 7 fois par jour + Pantoprazole 20 mg b.i.d. Groupe 2 : 1 gélule placebo 7 fois par jour + Pantoprazole 20 mg b.i.d. Une capsule du produit de l'étude doit être prise toutes les 2 à 3 heures 7 fois par jour.

Les contenants du produit de l'étude seront récupérés lors de la visite du jour 28 et les comprimés restants seront comptés et leur conformité vérifiée.

40 mg de pantoprazole doivent être pris juste avant le petit-déjeuner et le dîner (c'est-à-dire dose quotidienne 80 mg).

Durée du traitement La durée optimale d'administration nécessaire n'est pas connue. Saggioro et Francavilla ont utilisé respectivement 30 et 28 jours et Dore et al avaient un régime de 60 jours. D'un point de vue pratique/économique/tolérance, un régime de 28 jours est suggéré afin de raccourcir le délai de trithérapie pour les personnes non éradiquées. Les patients atteints de H. pylori lors du deuxième TIUB/endoscopie (c.-à-d. échecs thérapeutiques) se verront proposer un traitement d'éradication standard.

Conformité, PP et ITT Afin d'être évalué comme « conforme », le participant doit avoir consommé au moins 75 % (ou autre ?) des doses attribuées. Afin d'améliorer la conformité, les participants seront équipés de dispositifs d'alarme. Les patients conformes seront évalués selon le protocole (PP). Les patients non observants mais ayant consommé au moins une journée complète de doses (c'est-à-dire 14 comprimés) seront inclus dans l'analyse en intention de traiter.

Résultats Paramètre principal d'efficacité Nombre de H. pylori éradiqués à 9 semaines comme en témoigne Δ-13C-UBT < 5 ppm. La différence entre le traitement actif et le traitement placebo sera comparée.

Paramètres exploratoires Changements de GSRS à 4 et 9 semaines par rapport à la ligne de base et entre les groupes. Modifications du microbiote gastrique en présence d'IPP avec ou sans Gastrus.

Calcul de la taille de l'échantillon En supposant que l'éradication spontanée est de 5 % ou moins et que le taux d'éradication souhaité sous traitement actif est > 50 %, 23 sujets sont nécessaires dans chaque groupe avec une puissance de 90 % et un niveau de confiance de 95 %. Pour corriger les abandons potentiels, 25 sujets seront recrutés dans chaque groupe.

Comité d'éthique Le protocole d'étude devra être approuvé par le comité d'éthique local avant le début de l'étude. Une fois approuvé, un résumé du protocole sera publié sur clinicaltrials.gov.

Déroulement et procédures de l'étude Randomisation et étiquetage La randomisation sera informatisée à l'aide de l'outil fourni par randomizer.org. Un tiers qui n'est pas autrement impliqué dans l'étude étiquettera le produit de l'étude actif et placebo. Les listes de randomisation seront conservées dans des enveloppes scellées sur les sites d'étude et une copie scellée sera également conservée à BioGaia. Les enveloppes ne peuvent pas être ouvertes tant que toutes les données de l'étude n'ont pas été saisies dans la base de données et tant que la base de données n'a pas été verrouillée. Cependant, voir « Événement indésirable grave » ci-dessous.

Les patients seront inclus dans l'étude de manière séquentielle en attribuant au patient le numéro de randomisation restant disponible le plus bas.

Procédures Histologie Au cours de l'endoscopie, deux échantillons de biopsie sont prélevés de l'antre, un de l'angulus et deux du corpus. L'infection par Hp est définie comme la présence d'une histologie et de bactéries typiques à l'examen histologique de biopsies colorées par H&E et GIEMSA. Une biopsie supplémentaire de la zone du corpus est placée dans du PBS avec 5 % de glycérol et stockée à -70 oC jusqu'à ce qu'elle soit traitée ultérieurement pour les analyses du microbiote (voir ci-dessous.

Analyse du microbiote gastrique L'extraction et le séquençage de l'ADN bactérien pour les analyses du microbiote sont réalisés selon un protocole standardisé (Willing BP et. al 2010). L'analyse de la structure communautaire se concentre sur le séquençage des régions ciblées, par ex. le gène ARNr 16S à l'aide de la plateforme de séquençage à haut débit Illumina Miseq. Les séquences sont finalement traitées avec le pipeline QIIME 1.8.0 (Caporaso JG et. al 2010).

13C-UBT Selon le protocole standard (Gatta L., et al. 2006). Après le premier TIUB nécessaire à l'inclusion, un deuxième TIUB sera effectué à 8-9 semaines (4-5 semaines après la fin du traitement de l'étude) pour évaluer le statut Hp.

Échelle d'évaluation des symptômes gastro-intestinaux (GSRS). Les participants seront invités à remplir le questionnaire GSRS après l'inclusion mais avant de prendre la première dose du produit à l'étude, à 4 semaines (fin de traitement) et à 8-9 semaines (au suivi UBT) (Svedlund J. et al. 1988) Collecte des données Le chercheur principal préparera un ensemble de formulaires d'enregistrement de cas (CRF) pour chaque patient dans lequel toutes les données pertinentes à l'étude seront saisies.

Méthodes statistiques Tous les paramètres d'efficacité seront analysés à la fois en ITT et en PP. Considérations relatives à la sécurité L'investigateur est responsable de la surveillance de la sécurité des sujets qui sont entrés dans l'étude. Tous les événements indésirables (EI) survenant après toute administration du produit à l'étude seront suivis jusqu'à la fin de l'étude ou jusqu'à leur résolution. Les EI seront évalués par l'enquêteur et consignés dans le CRF.

Les événements indésirables graves, tels que définis ci-dessous, doivent être signalés au promoteur dans les 24 heures suivant la prise de connaissance de l'EIG par l'investigateur. Il est également important de signaler tous les événements indésirables qui entraînent l'arrêt définitif du produit à l'étude, qu'ils soient graves ou non graves.

Événements indésirables Un événement indésirable (EI) est tout événement médical indésirable chez un sujet ayant reçu un produit à l'étude, quelle que soit l'évaluation de la causalité. Un événement indésirable peut donc être tout signe défavorable et non intentionnel (y compris un résultat de laboratoire anormal), symptôme ou maladie temporairement associé à l'utilisation d'un produit à l'étude, qu'il soit ou non considéré comme lié au produit à l'étude. Tous les événements indésirables, y compris les problèmes, les plaintes ou les symptômes observés ou signalés, doivent être enregistrés sur le formulaire de rapport de cas (CRF). Chaque événement indésirable doit être évalué en termes de durée, d'intensité et de relation causale avec le produit à l'étude ou d'autres facteurs.

Les sujets doivent être invités à signaler tout EI qu'ils éprouvent à l'investigateur. Les enquêteurs doivent évaluer les EI à chaque visite. Les EI survenus au cours de l'essai clinique, y compris la période de suivi, doivent être consignés dans le CRF des EI approprié. Pour capturer les informations de sécurité les plus potentiellement pertinentes au cours d'un essai clinique, il est important que les investigateurs enregistrent les termes EI précis sur le CRF.

Si discernable au moment de remplir un EI dans le CRF, une maladie ou un syndrome spécifique plutôt que des signes et symptômes individuels associés doit être identifié par l'investigateur et enregistré sur le CRF. Cependant, si un signe ou un symptôme observé ou rapporté n'est pas considéré comme une composante d'une maladie ou d'un syndrome spécifique par l'investigateur, il doit être enregistré comme un EI distinct sur le CRF. Les valeurs de laboratoire seront recueillies sur le CRF du laboratoire. N'entrez pas de changements par rapport à la ligne de base dans les valeurs de laboratoire sur le CRF AE.

Événements indésirables graves Un événement indésirable grave (EIG) est tout EI qui entraîne la mort met immédiatement la vie en danger nécessite ou prolonge une hospitalisation entraîne une invalidité/incapacité persistante ou importante est un événement médicalement significatif pour quelque raison que ce soit. Rompre le code de randomisation Dans le cas où l'investigateur responsable décide que le code de randomisation doit être révélé parce que l'EI peut avoir été causé par le produit de l'étude et que la levée de l'aveugle est essentielle pour la poursuite du traitement du patient, la procédure suivante sera suivie : l'investigateur responsable désignera un professionnel autrement non impliqué dans l'étude pour lever l'aveugle du produit de l'étude pour le patient spécifique. Il ouvrira l'enveloppe scellée, trouvera le numéro de randomisation pertinent et informera l'investigateur responsable sans révéler aucun autre numéro de randomisation. Il refermera ensuite l'enveloppe avec du ruban adhésif transparent, datera et signera sur le ruban.