Erradicação do Helicobacter Pylori com um Lactobacillus Reuteri Strain Plus Inibidor da Bomba de Prótons

Objetivo do estudo Este estudo duplo-cego avaliará se a combinação de IBP e uma combinação de cepas (Gastrus) de L.reuteri pode produzir taxas de erradicação mais altas se as doses forem aumentadas e o intervalo entre as doses reduzido. O objetivo é alcançar pelo menos 50% de erradicação conforme avaliado pelo UBT.

Produto do estudo

Cápsulas gastrointestinais:

2x108 CFU Lactobacillus reuteri DSM 17938 + 2x108 CFU Lactobacillus reuteri ATCC PTA 6475.

Cápsulas placebo:

Idêntico em forma, cor e sabor às cápsulas de Gastrus, mas sem os componentes do Lactobacillus reuteri.

Ambos os produtos do estudo são entregues em recipientes idênticos contendo 30 cápsulas.

Dosagem Grupo 1: 1 cápsula de Gastrus 7 vezes por dia + Pantoprazol 20 mg b.i.d. Grupo 2: 1 cápsula de placebo 7 vezes ao dia + Pantoprazol 20 mg b.i.d. Uma cápsula do Produto do Estudo deve ser tomada a cada 2-3 horas, 7 vezes ao dia.

Os recipientes do Produto do Estudo serão coletados na visita do dia 28 e os comprimidos restantes serão contados e a conformidade verificada.

Pantoprazol 40 mg deve ser tomado imediatamente antes do pequeno-almoço e do jantar (i.e. dose diária de 80 mg).

Duração do tratamento A duração ideal da dosagem necessária é desconhecida. Saggioro e Francavilla usaram 30 e 28 dias respectivamente e Dore et al tiveram um regime de 60 dias. Do ponto de vista prático/econômico/tolerável, sugere-se um esquema de 28 dias para encurtar o tempo de terapia tripla para aqueles não erradicados. Aqueles pacientes com H. pylori na segunda UBT/Endoscopia (i.e. falhas de tratamento) será oferecida terapia de erradicação padrão.

Cumprimento, PP e ITT Para ser avaliado como “cumpridor” o participante deveria ter consumido pelo menos 75% (ou outro?) das doses atribuídas. A fim de melhorar a adesão, os participantes serão equipados com dispositivos de alarme. Os pacientes compatíveis serão avaliados conforme o protocolo (PP). Os pacientes que não aderiram, mas consumiram pelo menos um dia inteiro de doses (ou seja, 14 comprimidos) serão incluídos na análise de intenção de tratamento.

Resultados Parâmetro primário de eficácia Número de H. pylori erradicado em 9 semanas, conforme evidenciado por Δ-13C-UBT < 5 ppm. A diferença entre o tratamento ativo e placebo será comparada.

Parâmetros exploratórios Alterações no GSRS em 4 e 9 semanas em comparação com a linha de base e entre os grupos. Alterações da microbiota gástrica na presença de IBP com ou sem Gastrus.

Cálculo do tamanho da amostra Assumindo que a erradicação espontânea é de 5% ou menos, e que a taxa de erradicação desejada no tratamento ativo é > 50%, são necessários 23 indivíduos em cada grupo com um poder de 90% e um nível de confiança de 95%. Para corrigir possíveis desistências, 25 indivíduos serão recrutados para cada grupo.

Comitê de ética O protocolo do estudo deverá ser aprovado pelo comitê de ética local antes do início do estudo. Uma vez aprovado, um resumo do protocolo será publicado em Clinicaltrials.gov.

Fluxo e procedimentos do estudo Randomização e rotulagem A randomização será computadorizada usando a ferramenta fornecida por randomizer.org. Um terceiro não envolvido no estudo rotulará o produto de estudo ativo e placebo. As listas de randomização serão mantidas em envelopes lacrados nos locais de estudo e uma cópia lacrada também será mantida no BioGaia. Os envelopes não podem ser abertos até que todos os dados do estudo tenham sido inseridos no banco de dados e até que o banco de dados tenha sido bloqueado. No entanto, consulte "Evento adverso grave" abaixo.

Os pacientes serão inseridos no estudo sequencialmente, alocando o menor número de randomização restante disponível para o paciente.

Procedimentos Histologia Durante a endoscopia, duas amostras de biópsia são retiradas do antro, uma do angulus e duas do corpo. A infecção pelo Hp é definida como a presença de histologia típica e bactérias no exame histológico de biópsias coradas por H&E e GIEMSA. Uma biópsia adicional da área do corpo é colocada em PBS com 5% de glicerol e armazenada a -70 oC até processamento posterior para análises de microbiota (veja abaixo.

Análise da microbiota gástrica A extração e sequenciamento do DNA bacteriano para análise da microbiota é realizada de acordo com um protocolo padronizado (Willing BP et. al 2010). A análise da estrutura da comunidade concentra-se no sequenciamento de regiões-alvo, por exemplo. o gene 16S rRNA usando a plataforma de sequenciamento de alto rendimento Illumina Miseq. As sequências são finalmente processadas com o pipeline QIIME 1.8.0 (Caporaso JG et. al 2010).

13C-UBT De acordo com o protocolo padrão (Gatta L., et al. 2006). Após o primeiro UBT necessário para inclusão, um segundo UBT será realizado em 8-9 semanas (4-5 semanas após o final do tratamento do estudo) para avaliar o status de Hp.

Escala de Avaliação de Sintomas Gastrointestinais (GSRS). Os participantes serão solicitados a preencher o questionário GSRS após a inclusão, mas antes de tomar a primeira dose do produto do estudo, em 4 semanas (final do tratamento) e em 8-9 semanas (no UBT de acompanhamento) (Svedlund J. et al. 1988) Coleta de dados O Investigador Principal preparará um conjunto de Formulários de Registro de Caso (CRF) para cada paciente, no qual todos os dados pertinentes ao estudo serão inseridos.

Métodos estatísticos Todos os parâmetros de eficácia serão analisados ​​de acordo com ITT e PP. Considerações de segurança O investigador é responsável por monitorar a segurança dos sujeitos que entraram no estudo. Todos os eventos adversos (EA) ocorridos após qualquer administração do produto do estudo serão acompanhados até o final do estudo ou até a resolução. O EA será avaliado pelo Investigador e relatado no CRF.

Eventos adversos graves, conforme definido abaixo, devem ser relatados ao patrocinador dentro de 24 horas a partir do momento em que o investigador tomou conhecimento do SAE. Também é importante relatar todos os eventos adversos que resultam na descontinuação permanente do produto do estudo, sejam eles graves ou não graves.

Eventos Adversos Um evento adverso (EA) é qualquer ocorrência médica indesejável em um indivíduo administrado com um produto do estudo, independentemente da avaliação de causalidade. Um evento adverso pode, portanto, ser qualquer sinal desfavorável e não intencional (incluindo um achado laboratorial anormal), sintoma ou doença temporariamente associada ao uso de um produto do estudo, considerado ou não relacionado ao produto do estudo. Todos os eventos adversos, incluindo problemas, reclamações ou sintomas observados ou voluntários, devem ser registrados no formulário de relato de caso (CRF). Cada evento adverso deve ser avaliado quanto à duração, intensidade e relação causal com o produto do estudo ou outros fatores.

Os sujeitos devem ser instruídos a relatar qualquer EA que experimentarem ao Investigador. Os investigadores devem avaliar o EA em cada visita. Os EA ocorridos durante o ensaio clínico, incluindo o período de acompanhamento, devem ser registrados no CRF de EA apropriado. Para capturar as informações de segurança potencialmente mais relevantes durante um ensaio clínico, é importante que os investigadores registrem termos precisos de EA no CRF.

Se discernível no momento da conclusão de um EA no CRF, uma doença ou síndrome específica, em vez de sinais e sintomas individuais associados, deve ser identificada pelo investigador e registrada no CRF. No entanto, se um sinal ou sintoma observado ou relatado não for considerado um componente de uma doença ou síndrome específica pelo investigador, ele deve ser registrado como um EA separado no CRF. Os valores laboratoriais serão coletados no CRF do laboratório. Não insira alterações da linha de base em valores laboratoriais no AE CRF.

Eventos Adversos Graves Um evento adverso grave (SAE) é qualquer EA que resulta em morte, ameaça imediatamente a vida, requer ou prolonga a hospitalização, resulta em incapacidade/incapacidade persistente ou significativa, é um evento clinicamente significativo por qualquer motivo. Quebra do código de randomização Caso o investigador responsável decida que o código de randomização deve ser revelado porque o EA pode ter sido causado pelo Produto do Estudo e que o cancelamento do caráter cego é essencial para o tratamento posterior do paciente, o seguinte procedimento serão seguidos: O investigador responsável designará um profissional não envolvido no estudo para revelar o produto do estudo para o paciente específico. Ele/ela abrirá o envelope lacrado, encontrará o número de randomização relevante e informará o investigador responsável sem revelar nenhum outro número de randomização. Ele/ela então fechará novamente o envelope com fita adesiva transparente, datará e assinará na fita.