Eradykacja Helicobacter Pylori za pomocą inhibitora pompy protonowej Lactobacillus Reuteri Strain Plus

Cel badania To podwójnie ślepe badanie ma na celu ocenę, czy kombinacja PPI i kombinacji szczepów (Gastrus) L.reuteri może przynieść wyższe wskaźniki eradykacji, jeśli dawki zostaną zwiększone, a przerwy między dawkami skrócone. Celem jest osiągnięcie co najmniej 50% eradykacji, zgodnie z oceną UBT.

Produkt do nauki

Kapsułki Gastrus:

2x108 CFU Lactobacillus reuteri DSM 17938 + 2x108 CFU Lactobacillus reuteri ATCC PTA 6475.

Kapsułki placebo:

Identyczny pod względem kształtu, koloru i smaku jak kapsułki Gastrus, ale bez składników Lactobacillus reuteri.

Oba badane produkty są dostarczane w identycznych pojemnikach zawierających 30 kapsułek.

Grupa dawkowania 1: 1 kapsułka Gastrus 7 razy dziennie + pantoprazol 20 mg dwa razy dziennie Grupa 2: 1 kapsułka placebo 7 razy dziennie + pantoprazol 20 mg dwa razy dziennie Jedna kapsułka Badanego Produktu powinna być przyjmowana co 2-3 godziny 7 razy dziennie.

Pojemniki z badanym produktem zostaną odebrane podczas wizyty w 28. dniu, a pozostałe tabletki zostaną zliczone i sprawdzone pod kątem zgodności.

40 mg Pantoprazolu należy przyjmować tuż przed śniadaniem i kolacją (tj. dzienna dawka 80 mg).

Długość leczenia Optymalna długość potrzebnego dawkowania jest nieznana. Saggioro i Francavilla stosowali odpowiednio 30 i 28 dni, a Dore i wsp. stosowali schemat 60-dniowy. Z praktycznego/ekonomicznego/tolerancyjnego punktu widzenia sugerowany jest schemat 28-dniowy w celu skrócenia czasu potrójnej terapii dla osób niewyleczonych. Pacjenci z H. pylori podczas drugiego UBT/Endoskopii (tj. niepowodzeń leczenia) zostanie zaoferowana standardowa terapia eradykacyjna.

Zgodność, PP i ITT Aby zostać ocenionym jako „zgodny”, uczestnik powinien spożyć co najmniej 75% (lub inne?) przydzielonych dawek. W celu poprawy zgodności uczestnicy zostaną wyposażeni w urządzenia alarmowe. Zgodni pacjenci będą oceniani zgodnie z protokołem (PP). Pacjenci, którzy nie przestrzegają zaleceń, ale przyjęli dawki przez co najmniej jeden pełny dzień (tj. 14 tabletek), zostaną włączeni do analizy zgodnej z zamiarem leczenia.

Wyniki Główny parametr skuteczności Liczba H. pylori wyeliminowanych po 9 tygodniach, o czym świadczy Δ-13C-UBT < 5 ppm. Porównana zostanie różnica między leczeniem aktywnym a placebo.

Parametry eksploracyjne Zmiany GSRS po 4 i 9 tygodniach w porównaniu z wartością wyjściową i pomiędzy grupami. Zmiany mikroflory żołądka w obecności PPI z lub bez Gastrus.

Obliczanie wielkości próby Zakładając, że spontaniczna eradykacja wynosi 5% lub mniej, a pożądany wskaźnik eradykacji aktywnego leczenia wynosi >50%, potrzeba 23 osobników w każdej grupie z mocą 90% i poziomem ufności 95%. Aby skorygować potencjalne odpady, do każdej grupy zostanie zrekrutowanych 25 osób.

Komisja etyczna Protokół badania będzie musiał zostać zatwierdzony przez lokalną komisję etyczną przed rozpoczęciem badania. Po zatwierdzeniu podsumowanie protokołu zostanie opublikowane na stronie Clinicaltrials.gov.

Przebieg badania i procedury Randomizacja i oznaczanie Randomizacja zostanie skomputeryzowana przy użyciu narzędzia dostarczonego przez randomizer.org. Strona trzecia, która nie jest w inny sposób zaangażowana w badanie, oznaczy Badany produkt aktywny i placebo. Listy randomizacyjne będą przechowywane w zapieczętowanych kopertach w ośrodkach badawczych, a zapieczętowana kopia będzie również przechowywana w BioGaia. Koperty nie mogą być otwarte, dopóki wszystkie dane dotyczące badań nie zostaną wprowadzone do bazy danych i dopóki baza danych nie zostanie zablokowana. Jednak patrz „Poważne zdarzenie niepożądane” poniżej.

Pacjenci będą włączani do badania sekwencyjnie poprzez przydzielenie pacjentowi najniższego dostępnego pozostałego numeru randomizacji.

Procedury Histologia Podczas endoskopii pobiera się dwa wycinki biopsyjne z antrum, jeden z kąta i dwa z trzonu. Zakażenie Hp definiuje się jako obecność typowych histologicznie i bakterii w badaniu histologicznym biopsji wybarwionych metodą H&E i GIEMSA. Jedną dodatkową biopsję z obszaru trzonu umieszcza się w PBS z 5% gliceryną i przechowuje w temperaturze -70 oC do czasu dalszego przetwarzania w celu analizy mikroflory (patrz poniżej.

Analiza mikroflory żołądkowej Ekstrakcja bakteryjnego DNA i sekwencjonowanie do analiz mikroflory przeprowadza się zgodnie ze standardowym protokołem (Willing BP i in. al 2010). Analiza struktury społeczności koncentruje się na sekwencjonowaniu docelowych regionów, np. genu 16S rRNA przy użyciu wysokowydajnej platformy sekwencjonowania Illumina Miseq. Sekwencje są ostatecznie przetwarzane za pomocą potoku QIIME 1.8.0 (Caporaso JG et. al 2010).

13C-UBT Zgodnie ze standardowym protokołem (Gatta L. i in. 2006). Po pierwszym UBT wymaganym do włączenia, drugi UBT zostanie przeprowadzony po 8-9 tygodniach (4-5 tygodni po zakończeniu leczenia w ramach badania) w celu oceny stanu Hp.

Skala oceny objawów żołądkowo-jelitowych (GSRS). Uczestnicy zostaną poproszeni o wypełnienie kwestionariusza GSRS po włączeniu, ale przed przyjęciem pierwszej dawki badanego produktu, po 4 tygodniach (koniec leczenia) i po 8-9 tygodniach (podczas obserwacji UBT) (Svedlund J. et al. 1988) Zbieranie danych Główny badacz przygotuje dla każdego pacjenta jeden zestaw formularzy dokumentacji przypadku (CRF), w których zostaną wprowadzone wszystkie dane dotyczące badania.

Metody statystyczne Wszystkie parametry skuteczności będą analizowane zarówno według ITT, jak i PP. Kwestie bezpieczeństwa Badacz jest odpowiedzialny za monitorowanie bezpieczeństwa uczestników biorących udział w badaniu. Wszystkie zdarzenia niepożądane (AE) występujące po jakimkolwiek podaniu badanego produktu będą obserwowane do końca badania lub do ustąpienia. AE zostanie ocenione przez badacza i zgłoszone w CRF.

Poważne zdarzenia niepożądane, zgodnie z poniższą definicją, należy zgłosić sponsorowi w ciągu 24 godzin od momentu, gdy badacz dowiedział się o SAE. Ważne jest również zgłaszanie wszystkich zdarzeń niepożądanych, które skutkują trwałym odstawieniem badanego produktu, niezależnie od tego, czy są one poważne, czy nie.

Zdarzenia niepożądane Zdarzenie niepożądane (AE) to każde niepożądane zdarzenie medyczne u osobnika, któremu podano badany produkt, niezależnie od oceny związku przyczynowego. Zdarzeniem niepożądanym może być zatem każdy niekorzystny i niezamierzony objaw (w tym nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych), objaw lub choroba tymczasowo związana ze stosowaniem badanego produktu, niezależnie od tego, czy jest uważana za związaną z badanym produktem, czy nie. Wszystkie zdarzenia niepożądane, w tym zaobserwowane lub zgłaszane dobrowolnie problemy, dolegliwości lub objawy należy odnotować w formularzu opisu przypadku (CRF). Każde zdarzenie niepożądane należy ocenić pod kątem czasu trwania, intensywności i związku przyczynowego z badanym produktem lub innymi czynnikami.

Badanych należy poinstruować, aby zgłaszali badaczowi wszelkie zdarzenia niepożądane, których doświadczą. Podczas każdej wizyty badacze powinni oceniać AE. AE występujące podczas badania klinicznego, w tym w okresie obserwacji, należy odnotować w odpowiednim CRF AE. Aby uchwycić najbardziej potencjalnie istotne informacje dotyczące bezpieczeństwa podczas badania klinicznego, ważne jest, aby badacze zapisali dokładne terminy AE w CRF.

Jeśli w czasie wypełniania zdarzenia niepożądanego w CRF można je dostrzec, badacz powinien zidentyfikować i zapisać w CRF konkretną chorobę lub zespół, a nie pojedyncze powiązane objawy przedmiotowe i podmiotowe. Jeśli jednak zaobserwowany lub zgłoszony objaw przedmiotowy lub podmiotowy nie jest uważany przez badacza za składową określonej choroby lub zespołu, powinien zostać odnotowany jako osobne zdarzenie niepożądane w CRF. Wartości laboratoryjne zostaną zebrane na laboratoryjnym CRF. Nie należy wprowadzać zmian w wartościach laboratoryjnych w stosunku do wartości wyjściowych w AE CRF.

Poważne zdarzenia niepożądane Poważne zdarzenie niepożądane (SAE) to każde zdarzenie niepożądane, którego skutkiem jest śmierć, bezpośrednie zagrożenie życia, konieczność hospitalizacji lub przedłużenie jej skutku w postaci trwałej lub znacznej niepełnosprawności/niesprawności, która jest zdarzeniem istotnym z medycznego punktu widzenia z dowolnej przyczyny. Łamanie kodu randomizacji W przypadku, gdy odpowiedzialny badacz zdecyduje, że kod randomizacji musi zostać ujawniony, ponieważ zdarzenie niepożądane mogło być spowodowane przez Badany produkt i że odślepienie ma zasadnicze znaczenie dla dalszego leczenia pacjenta, należy wykonać następującą procedurę będą przestrzegane: odpowiedzialny badacz wyznaczy specjalistę, który w inny sposób nie jest zaangażowany w badanie, w celu odsłonięcia badanego produktu dla konkretnego pacjenta. Otworzy zapieczętowaną kopertę, znajdzie odpowiedni numer randomizacji i poinformuje odpowiedzialnego badacza bez ujawniania innych numerów randomizacji. Następnie ponownie zakleja kopertę przezroczystą taśmą, umieszcza datę i podpis na taśmie.