Udryddelse af Helicobacter Pylori med en Lactobacillus Reuteri stamme Plus protonpumpehæmmer

Formålet med undersøgelsen Denne dobbeltblinde undersøgelse vil vurdere, om kombinationen af ​​PPI og en stammekombination (Gastrus) af L.reuteri kan give højere udryddelsesrater, hvis doserne øges og dosisintervallet forkortes. Målet er at opnå mindst 50 % udryddelse som vurderet af UBT.

Studieprodukt

Gastrus kapsler:

2x108 CFU Lactobacillus reuteri DSM 17938 + 2x108 CFU Lactobacillus reuteri ATCC PTA 6475.

Placebo kapsler:

Identisk i form, farve og smag med Gastrus-kapsler, men uden Lactobacillus reuteri-komponenterne.

Begge undersøgelsesprodukter leveres i identiske beholdere indeholdende 30 kapsler.

Doseringsgruppe 1: 1 Gastrus kapsel 7 gange dagligt + Pantoprazol 20 mg b.i.d. Gruppe 2: 1 placebo kapsel 7 gange dagligt + Pantoprazol 20 mg b.i.d. En kapsel af undersøgelsesproduktet skal tages hver 2.-3. time 7 gange om dagen.

Undersøgelsesproduktbeholderne vil blive indsamlet ved besøget dag 28, og de resterende tabletter tælles og overensstemmelse kontrolleres.

40 mg Pantoprazol skal tages lige før morgenmad og aftensmad (dvs. daglig dosis 80 mg).

Behandlingens længde Den optimale længde af den nødvendige dosering er ukendt. Saggioro og Francavilla brugte henholdsvis 30 og 28 dage, og Dore et al havde en 60-dages kur. Fra et praktisk/økonomisk/tolerabelt synspunkt foreslås et 28-dages regime for at forkorte tiden til triple-terapi for de ikke-udryddede. De patienter med H. pylori ved den anden UBT/endoskopi (dvs. behandlingssvigt) vil blive tilbudt standard eradikationsterapi.

Compliance, PP og ITT For at blive vurderet som "compliant" skal deltageren have indtaget mindst 75% (eller andet?) af de tildelte doser. For at forbedre compliance vil deltagerne blive udstyret med alarm-enheder. Overensstemmende patienter vil blive vurderet som Per-Protocol (PP). Patienter, der ikke overholder kravene, men som har indtaget mindst én hel dags doser (dvs. 14 tabletter), vil blive inkluderet i Intention-To-Treat-analysen.

Resultater Primær effektivitetsparameter Antal H. pylori-udryddet efter 9 uger som påvist ved Δ-13C-UBT < 5 ppm. Forskellen mellem aktiv og placebobehandling vil blive sammenlignet.

Udforskningsparametre Ændringer i GSRS efter 4 og 9 uger sammenlignet med baseline og mellem grupper. Ændringer i den gastriske mikrobiota i nærvær af PPI med eller uden Gastrus.

Beregning af prøvestørrelse Forudsat at den spontane udryddelse er 5 % eller mindre, og at den ønskede udryddelsesrate ved aktiv behandling er >50 %, er der behov for 23 forsøgspersoner i hver gruppe med en styrke på 90 % og et konfidensniveau på 95 %. For at korrigere for potentielle frafald vil 25 forsøgspersoner blive rekrutteret til hver gruppe.

Etisk komité Studieprotokollen skal godkendes af den lokale etiske komité før studiestart. Når den er godkendt, vil et protokolresumé blive offentliggjort på clinicaltrials.gov.

Studieflow og procedurer Randomisering og mærkning Randomisering vil blive computeriseret ved hjælp af værktøjet fra randomizer.org. En tredjepart, som ikke på anden måde er involveret i undersøgelsen, vil mærke aktivt og placebo-undersøgelsesprodukt. Randomiseringslister vil blive opbevaret i lukkede kuverter på undersøgelsesstederne, og en forseglet kopi vil også blive opbevaret hos BioGaia. Kuverterne må ikke være åbne, før alle undersøgelsesdata er indtastet i databasen, og indtil databasen er låst. Se dog "Alvorlig bivirkning" nedenfor.

Patienter vil blive optaget i undersøgelsen sekventielt ved at allokere det laveste tilgængelige resterende randomiseringsnummer til patienten.

Procedurer Histologi Under endoskopi tages to biopsiprøver fra antrum, en fra angulus og to fra corpus. Hp-infektion er defineret som tilstedeværelsen af ​​typisk histologi og bakterier ved histologisk undersøgelse af biopsier farvet af H&E og GIEMSA. En yderligere biopsi fra corpusområdet placeres i PBS med 5 % glycerol og opbevares ved -70 oC indtil videre behandling til mikrobiotaanalyser (se nedenfor.

Gastrisk mikrobiotaanalyse Bakteriel DNA-ekstraktion og sekventering til mikrobiotaanalyser udføres i henhold til en standardiseret protokol (Willing BP et. al 2010). Analyse af samfundsstruktur fokuserer på sekventering af målrettede regioner f.eks. 16S rRNA-genet ved hjælp af Illumina Miseq high-throughput sekventeringsplatformen. Sekvenser behandles til sidst med QIIME 1.8.0 pipeline (Caporaso JG et. al 2010).

13C-UBT I henhold til standardprotokol (Gatta L., et al. 2006). Efter den første UBT, der er nødvendig for inklusion, vil en anden UBT blive udført efter 8-9 uger (4-5 uger efter afslutningen af ​​undersøgelsesbehandlingen) for at vurdere Hp-status.

Gastrointestinal Symptom Rating Scale (GSRS). Deltagerne vil blive bedt om at udfylde GSRS-spørgeskemaet efter inklusion, men før de tager den første dosis af undersøgelsesproduktet, efter 4 uger (afslutningen af ​​behandlingen) og efter 8-9 uger (ved opfølgende UBT) (Svedlund J. et al. 1988) Dataindsamling Principal Investigator vil udarbejde et sæt Case Record Forms (CRF) for hver patient, hvor alle data, der er relevante for undersøgelsen, vil blive indtastet.

Statistiske metoder Alle effektparametre vil blive analyseret i henhold til både ITT og PP. Sikkerhedsovervejelser Investigator er ansvarlig for at overvåge sikkerheden for forsøgspersoner, der har deltaget i undersøgelsen. Alle uønskede hændelser (AE), der opstår efter enhver administration af undersøgelsesproduktet, vil blive fulgt til slutningen af ​​undersøgelsen eller indtil opløsning. AE vil blive evalueret af investigator og rapporteret i CRF.

Alvorlige uønskede hændelser, som defineret nedenfor, skal rapporteres til sponsoren inden for 24 timer, efter at investigator blev opmærksom på SAE. Det er også vigtigt at indberette alle uønskede hændelser, der resulterer i permanent seponering af undersøgelsesproduktet, uanset om det er alvorlige eller ikke-alvorlige.

Bivirkninger En uønsket hændelse (AE) er enhver uønsket medicinsk hændelse hos en forsøgsperson, der får et undersøgelsesprodukt, uanset årsagsvurdering. En uønsket hændelse kan derfor være et hvilket som helst ugunstigt og utilsigtet tegn (herunder et unormalt laboratoriefund), symptom eller sygdom, der er midlertidigt forbundet med brugen af ​​et undersøgelsesprodukt, uanset om det anses for at være relateret til undersøgelsesproduktet eller ej. Alle uønskede hændelser, herunder observerede eller frivillige problemer, klager eller symptomer, skal registreres på sagsrapportformularen (CRF). Hver uønsket hændelse skal evalueres for varighed, intensitet og årsagssammenhæng med undersøgelsesproduktet eller andre faktorer.

Forsøgspersoner bør instrueres i at rapportere enhver AE, de oplever, til investigator. Efterforskere bør vurdere for AE ved hvert besøg. AE, der opstår under det kliniske forsøg, inklusive opfølgningsperioden, skal registreres på den relevante AE CRF. For at indfange de mest potentielt relevante sikkerhedsoplysninger under et klinisk forsøg er det vigtigt, at efterforskerne registrerer nøjagtige AE-termer på CRF.

Hvis det kan ses på tidspunktet for fuldførelse af en AE i CRF, skal en specifik sygdom eller syndrom snarere end individuelle associerede tegn og symptomer identificeres af investigator og registreres på CRF. Men hvis et observeret eller rapporteret tegn eller symptom ikke betragtes som en komponent af en specifik sygdom eller syndrom af investigator, skal det registreres som en separat AE på CRF. Laboratorieværdier vil blive indsamlet på laboratoriets CRF. Indtast ikke ændringer fra baseline i laboratorieværdier på AE CRF.

Alvorlige bivirkninger En alvorlig uønsket hændelse (SAE) er enhver AE, der resulterer i døden, er umiddelbart livstruende kræver eller forlænger hospitalsindlæggelse, hvilket resulterer i vedvarende eller betydelig invaliditet/inhabilitet er en medicinsk signifikant hændelse uanset årsag. Brydning af randomiseringskoden I tilfælde af, at den ansvarlige investigator beslutter, at randomiseringskoden skal afsløres, fordi AE kan være forårsaget af undersøgelsesproduktet, og at afblænding er afgørende for den videre behandling af patienten, skal følgende procedure vil blive fulgt: Den ansvarlige investigator vil tildele en professionel, der ellers ikke er involveret i undersøgelsen, til at fjerne blindningen af ​​undersøgelsesproduktet for den specifikke patient. Han/hun vil åbne den forseglede kuvert, finde det relevante randomiseringsnummer og informere den ansvarlige efterforsker uden at afsløre andre randomiseringsnumre. Han/hun forsegler derefter kuverten igen med gennemsigtig tape, dato og underskrive på tapen.