Effekt av preoperativ musik på steril inflammation inducerad av laparoskopisk kirurgi

INLEDNING Historiskt sett sågs kirurgi som den sista utvägen för att bevara liv. Än idag är det populära accepterandet av kirurgi förutsatt att det antingen är det enda behandlingsalternativet eller som det sista alternativet efter att alla icke-kirurgiska behandlingar har misslyckats. Detta beror på patientens oro för den utdragna konvalescensen, förutom dess kliniska sjuklighet. Under de senaste två århundradena har kirurgin utvecklats från att vara eländelindrande till att vara livräddande och sedan till att vara lembevarande och slutligen funktionsbevarande också. De senaste 30 åren har vi sett införandet av minimalt invasiv kirurgi (MIS) i kirurgisk praktik. Tillämpning av MIS i olika kirurgiska domäner har uppnått klinisk likvärdighet med de etablerade riktmärkena för konventionell kirurgi. Spektrumet av klinisk ekvivalens inkluderar förutom positiva utfall hela spektrumet av de etablerade olika sjuklighetsindikatorerna som procedurspecifika komplikationer, längd på sjukhusvistelse och långvarig sjuklighet. Fokus för ytterligare utveckling inom kirurgi har marscherat från att vara kliniskt utfall baserat på patientrapporterat utfall (PRO) specifikt. Förbättringen av PRO har tillskrivits försvagat postoperativt inflammatoriskt svar, vilket har studerats av förändringarna i cytokinvägar. Detta cytokinförmedlade inflammatoriska svar har visat sig vara dämpat efter MIS jämfört med konventionell kirurgi.

Parallellt med betoningen på PRO, utvecklades kirurgin med hänsyn till tidig och snabbare konvalescens. Detta ledde till att konceptet förbättrad återhämtning efter kirurgi (ERAS) var det nuvarande uttalade målet. Postoperativ konvalescens (POC) är en funktion av det inflammatoriska svaret efter operation. Denna postoperativa inflammatoriska respons består av en steril inflammation förutom klassisk inflammation om någon infektion samexisterar. Steril inflammation avgör utfall som postoperativ trötthet (POF), postoperativ smärta (POP), postoperativt illamående och kräkningar (PONV) och dygnsrytmstörningar som leder till försämrad sömnkvalitet. Alla dessa faktorer påverkar direkt postoperativ konvalescens såväl som PRO. Patientperspektivet har klassiskt beskrivits av aforismen "Kirurgi lämnar också ärr på sinnet". Denna känsla har nu vetenskaplig resonans, eftersom det nu är underförstått att mediatorerna av steril inflammation påverkas tillfälligt och av neurohumorala vägar. Steril inflammation medieras av olika cytokin- och immunsuppressiva vägar. Det drivs i första hand av riskassocierade molekylära proteiner (DAMP), även känd som alarminer. Dessa alarminer utlöser ett biocellulärt svar genom expansion av många cellinjer. CD19B-cellinjen är känd för att expandera mest. Dessa biocellulära svar initierar sedan en kaskad av cytokiner av vilka IL6 är den mest dominerande. Det är balansen mellan dessa två som avgör svårighetsgraden av steril inflammation och därmed POC. Aktuell vetenskaplig diskurs handlar om att modulera denna sterila inflammatoriska väg. Farmaceutiska ingrepp med antiinflammatoriska läkemedel är redan kända för att dämpa denna väg och få patienten att må bättre men är inte fri från biverkningar. Icke-farmaceutiska interventioner har nyligen studerats för samma effekt med en ytterligare fördel att undvika biverkningar av läkemedel. Peroperativ musik har visat sig förbättra både POC och PRO. Denna fördel har dock rapporterats för preoperativ och peroperativ musik för operationer under lokal eller lokoregional anestesi. Effekten av preoperativ musik har inte studerats för resultat av operationer gjorda under generell anestesi. Den biocellulära och biomolekylära grunden för denna effekt av musik har inte klarlagts. Den mest fördelaktiga timingen för musik, dvs preoperativ eller peroperativ, är inte heller vetenskapligt klar. Studierna som visar fördelarna med preoperativ musik är baserade på operationer under lokal-lokoregional anestesi. I en nyligen genomförd studie vid vår institution, studie, har peroperativ musik visat sig vara fördelaktig. Denna studie gjordes på index MIS, dvs laparoskopisk kolecystektomi (LC) under allmän anestesi (GA). Peroperativ musik visade sig ha en biocellulär såväl som biomolekylär signatur. Det orsakar dämpning av steril inflammation genom att kontrollera expansionen av CD19-cellpopulationen &, begränsa undertryckandet av NK-cellpopulationen och dämpa IL6-ökningen. Musikinducerat fall i IL6 som det fördelaktiga biomolekylära svaret har redan varit känt.

Med denna bakgrund av etablerade fördelar med perioperativ musik men ingen studie som har testat preoperativ musik för kirurgi under GA, och en etablerad känd biocellulär - biomolekylär grund för peroperativ/postoperativ musik för operationer gjorda under GA-fördelar, antar utredaren att preoperativ musik också kan ha liknande fördelar för operationer gjorda under och GA, och en biomolekylär grund för detsamma.

LITTERATURGRANSKNING Historiskt sett började operationen som den sista utvägen för att bevara liv. Under de senaste två århundradena har det förbättrats med progressiv minskning av inte bara dödlighet utan och betydande förbättringar av klinisk sjuklighet. Med tillkomsten av MIS förväntades inte bara de kliniska riktmärkena för den konventionella eran uppnås motsvarat av ökade förväntningar från samhället. Utövandet av MIS drevs till en början av dess populära tilltal trots frånvaron av något stödjande bevis på nivå I. Fördelarna med MIS baserades i första hand på PRO. Fördelarna inkluderade minskad sårsjuklighet både på kort sikt (sårinfektioner) och långvariga (ett snittbråck). Andra populära fördelar inkluderade kortare sjukhusvistelse, mindre postoperativ smärta, mindre användning av analgesi, tidig återgång till aktivitet och bättre patientrapporterad hälsorelaterad livskvalitet (HrQoL). Allt detta gjorde MIS populär både i samhället och i yrket.

Tillämpningen av MIS på de flesta av de kirurgiska domänerna hjälptes av parallella framsteg inom tekniska tekniska framsteg och innovationer. Under de senaste 30 åren av MIS-erfarenhet har de kliniska och PRO-resultaten stabiliserats. Aktuell vetenskaplig diskurs handlar om att förbättra POC. Postoperativ konvalescens är besläktad med biverkningar av läkemedel i icke-kirurgisk verksamhet. Postoperativ konvalescens beror på olika faktorer. Postoperativ smärta, PONV, POF, sömnstörningar och analgesi som krävs är några av dessa faktorer. Postoperativ konvalescens varierar för liknande operationer. Långvarig POC leder till personligt lidande, funktionsnedsättning, försenad återgång till arbetet och betydande samhälleliga och ekonomiska kostnader. Postoperativ konvalescens har definierats som "processen för att återta kontrollen över fysiska, psykologiska, sociala och vanemässiga funktioner och återgå till preoperativa nivåer av självständighet och psykologiskt välbefinnande". Det markerar ett skifte från konventionella återhämtningsindikatorer t.ex. sjukhusvistelsens längd, till PROs som frånvaro av symtom, förmågan att utföra regelbundna aktiviteter, återgå till arbetet och återfå livskvalitet. De viktigaste faktorerna för långsam POC är trötthet, smärta och resulterande funktionsnedsättning. Trötthet är det viktigaste sjukdomsbeteendet böter som "en odefinierbar svaghet i hela kroppen som kräver sittande eller liggande efter mindre uppgifter". POC-fördröjningsfaktorerna är en klinisk manifestation av en inflammatorisk process inducerad av kirurgi och stress vid kirurgi. Denna inflammatoriska process sker i frånvaro av något smittämne och kallas därför "steril inflammation". Denna sterila inflammation är ett resultat av olika cellulära, biomolekylära, immunförändringar inducerade av kirurgi. Dessa medieras av signalering som involverar produktion av cytokiner, expansion av vissa cellpopulationer och sammandragning av en viss cellpopulation. Dessa förändringar sker inom 24 timmar och är starkt förknippade med hastigheten på POC. Kirurgi inducerar ett lokalt immunsvar som leder till systemiska proinflammatoriska och immunsuppressiva faser som är tidsmässigt relaterade och proportionerliga i omfattning. Detta svar förmedlas av ett batteri av cytokiner av vilka IL6 inte bara är nybörjaren utan också mest dominerande. Vävnadsskada känns av en grupp proteinreceptorer som kallas mönsterigenkänningsreceptorer (PRR). Dessa PRR kan aktiveras av patogenassocierat molekylmönster (PAMP) och DAMP. Den kirurgiinducerade sterila inflammationen har ingen PAMP och därför är DAMP den primära drivkraften för den inflammatoriska kaskaden. Olika farmaceutiska interventioner (antiinflammatoriska medel) har använts för att dämpa eller avbryta denna sterila inflammation mot målet att förstärka POC, men de är inte fria från biverkningar och kontraindikationer. Musik har visat sig ha ett positivt inflytande på POC och PROs med stödjande robust nivå 1-bevis. Ändå finns det debatt om många frågor-

• Relativ effekt av preoperativ musik under narkos.
• Val av musik, oavsett om det är patienter eller kirurger.
• Typ av musik, klassisk eller annan.
• Tidpunkten för musik, oavsett om den är preoperativ eller peroperativ eller båda.
• Oavsett om patienten är ensam eller hela OT-teamet. Dessa frågor är relevanta eftersom vissa kirurger accepterar fördelarna för sina patienter men distraherande för sin personal. Vissa kollegor kräver bevis som är bättre än tillgängliga nivå 1 A-bevis och anser att det kan störa kommunikationen och vara farligt för patientsäkerheten. De finner stöd från studier som ger ett vetenskapligt kamouflage för att dra slutsatsen att musik kan bidra till att minska auditiv processfunktion, se musik som brus i OT. Dessa nejsägare har fått robusta genmäler från andra kollegor. Att ge patienten valet av musik har visat sig öka den preoperativa ångesten och äventyra dess fördelar, men vissa studier har förespråkat patientens val. Men ingen av studierna har testat preoperativ musik för operation gjord under GA. Utredaren har tidigare studerat effekten av peroperativ musik och funnit det vara fördelaktigt. Det är inte känt om preoperativ musik kommer att ha liknande fördelar eller inte? Därför antog utredaren att han skulle studera detta.

Fördelarna med musik är relaterade till attenuering av steril inflammation och inflammationen är mätbar med cytokin - immunsuppressiva vägar. Dessa vägar behöver studeras för effekten av DAMPS. Termisk energi har ett specifikt DAMP känt fall av värme som kallas värmechockprotein (HSP). Den termiska energispecifika sterila inflammationen och dess inverkan på PRO/POC har rapporterats tidigare. Denna HSP-relaterade inflammatoriska komponent och dess åtföljande cytokinrespons har också studerats och rapporterats. Eftersom termisk komponent har sin specifika signatur kräver varje studie av steril inflammation inducerad av icke-HSP DAMPs att operationen görs utan applicering av termisk energi. Därför måste en MIS-procedur som görs utan energi bli föremål för studier. Laparoskopisk kolecystektomi kan göras på ett säkert sätt, utan användning av aktiv dissektion med termisk energi. Laparoskopisk kolecystektomi är ett index MIS-kirurgi för alla innovationer eller PRO-baserade studier.

En studie av biomolekylära förändringar och deras effekt på PRO, och POC i en miljö av en HSP-miljö, är därför en lämplig modell för att studera effekten av preoperativ musik. Därför föreslår utredaren att studera biomolekylära (IL6, TNF alfa, HSCRP, prokalcitonin) och PRO (POP, PONV, POF, postoperativ sömnkvalitet, HrQoL och kvantitativ analgesi) i en HSP DAMP-driven kirurgisk miljö av ett index MIS, dvs. LC utan användning av kirurgisk energi.

Vad är redan känt?

• Peroperativ Peroperativ och postoperativ musik är fördelaktiga för att förbättra "postoperativ konvalescens" och "patientrapporterade resultat" efter operation under alla typer av anestesi.
• Dessa fördelar kan påvisas i omedveten (under GA) peroperativ fas.
• De peroperativa musikrelaterade fördelarna har ett kvantitativt biomolekylärt fotavtryck.

Lakuner i vår kunskap

• Effekten av preoperativ musik på "postoperativ konvalescens" och "patientrapporterade resultat" efter operation under GA har inte studerats.
• Biomolekylärt svar specifikt för preoperativ musik vid operationer gjorda även under lokoregional anestesi (utan GA) har inte studerats.

HYPOTES • Preoperativ musik kan ha positiva effekter på 'postoperativ konvalescens' och 'patientrapporterade resultat' efter laparoskopisk kirurgi under allmän anestesi GA.

SYFTE OCH MÅL

Huvudmål:

• Att studera effekten av preoperativ musik på 'postoperativ konvalescens' och 'patientrapporterade utfall' efter laparoskopisk kirurgi under allmän anestesi.

Sekundärt mål:

• Att studera det biomolekylära svaret specifikt för preoperativ musik.

MATERIAL OCH METODER

• STUDIEPLATS- Sir Ganga Ram Hospital, New Delhi.
• TID & längd på studien- Från oktober 2017 till januari 2019
• STUDIEDESIGN-Trippelblind randomiserad studie
• PROVSTORLEK - En minskning av smärtpoäng (mellan 6-24 timmar efter operation) från 48,04 (SD 11,07) till 26,54[16] (10,03) med ett p-värde på 0,000 har setts i utredarens tidigare studie om effekten av peroperativ musik i liknande studiepopulation. För att studera liknande fördelar med preoperativ musik med ett konfidensintervall på 99 % och ett alfafel på 0,01 och en styrka på 90 %, krävs en provstorlek på 16, dvs. 8 patienter i varje arm. Med möjliga försöksavvikelser förslitning på 33%, kommer urvalsstorleken som krävs att vara 24 (12 i varje grupp). Med tanke på tidsfönstret som finns tillgängligt, minst 24 patienter (12 i varje grupp) men önskvärdheten av populationsstorlek som liknar vår senaste studie med peroperativ musik, avser utredaren att ha en provstorlek på 50 (25 i varje grupp). En avsikt att behandla analys kommer att göras.
• RANDOMISERING- Datorgenererad randomisering av en oberoende extern forskningskoordinator och kommer att telekommuniceras till sjuksköterskan i preoperativt område.

Alla deltagare som befinns vara kvalificerade och uppfylla inklusionskriterierna kommer att registreras för studien. Demografiska och kliniska data från deltagarna kommer att registreras i en standardproforma (bilaga II). Ett standardprotokoll för perioperativa läkemedel inklusive anestesi, antibiotika, kemoprofylax och analgesi etc. kommer att följas.

Deltagarna kommer att tilldelas antingen studie- eller kontrollgrupp av en oberoende extern forskningssamordnare (baserat på en slumpmässig datorgenerering). Den externa samordnaren kommer att informera om grupptilldelningen till sjuksköterskan i preoperativt hållområde (POHA), via telefon eller något webbaserat medienätverk (SMS och/eller WhatsApp).

En vanlig postoperativ återhämtningsväg som är kompatibel med ERAS och protokoll för "snabbkirurgi", kommer att följas av utskrivningsförmågan.

Vid tidpunkten för förflyttning av patienten, från avdelningen till POHA, kommer en Bluetooth-hörlur att appliceras på deltagarna. Väl i POHA kommer en oberoende sjuksköterska antingen starta musiken eller inte, enligt den slumpmässiga gruppen som tilldelats. Deltagarna kommer att stanna i 60 till 90 minuter i POHA. De kommer att flyttas med hörlurarna till operationssalen. Hörlurarna kommer att tas bort vid tidpunkten för induktion av anestesi.

Ett EEG kommer att göras på avdelningen innan överföring till POHA, under operation och 24 timmar efter operation.

Blodprov kommer att tas vid tidpunkten för överflyttning från avdelningen till POHA, dvs före applicering av hörlurar (HT0), vid tidpunkten före induktion av anestesi (TH1), 6 timmar efter operationen (TH2) och 24 timmar efter operation (TH3).

• Premedicinering- Alla deltagare kommer att få premedicinering med alprazolam (0,25 mg) natten före operationen och ranitidin (150 mg per oral, natten före operationen och 120 minuter före operationen).

Anestesiteknik:

Alla deltagare kommer att få fentanylcitrat före induktion 2 mikrogram/kg. Rutinövervakning (pulsoximetri, EKG, NIBP) kommer att tillämpas. En bi-spektral index (BIS) sensor för att övervaka djupet av anestesi, med hjälp av BIS övervakningsmodul, kommer också att appliceras över deltagarens panna enligt tillverkarens instruktioner före induktion av anestesi. Efter försyresättning kommer anestesi att induceras med propofol upp till 2,0 mg/kg kroppsvikt till punkten för förlust av verbal kontakt. Atracuriumbesylat kommer att administreras 0,5 mg/kg för att underlätta trakeal intubation. Allmän anestesi kommer att upprätthållas med sevofluran (1-2%) och 50% dikväveoxid i syre titrerade för att bibehålla ett BIS-värde mellan 40-60. Fentanylcitrat 0,5 mikrogram/kg kommer att administreras var 30:e minut intraoperativt.

Postoperativt, paracetamol 1 gm I.V. kommer att administreras om den visuella analoga skalan (VAS) poängen är >30.

De hemodynamiska markörerna för djupet av anestesi som puls, blodtryck, mättnad av perifert syre (SpO2) och koncentration av koldioxid (EtCO2) kommer att registreras i en standardproforma (bilaga III). Standard fyrportsteknik för LC utan strömsatt dissektion kommer att följas [35].

Det kirurgiska ingreppet kommer att spelas in på video för prospektiv anatomisk analys och retrospektiv referens. Operationens varaktighet kommer att registreras med hänvisning till de olika interventionsstationerna, dvs induktion av anestesi, första kirurgiska snitt, fullständig separation av GB från leverbädd och extubation. Peroperativa kirurgiska data kommer att registreras i en standardproforma.

Operativa kliniska data kommer att registreras i en standardproforma. Detta postoperativa protokoll kommer att följas av operationssköterskorna i det gemensamma postoperativa området där alla opererade fall hanteras. Standardkriteriebaserat urladdningsprotokoll kommer att följas.

Deltagarna kommer att skrivas ut efter tillstånd från med protokollbaserad konsensus från anestesiteamet, vårdteamet och kirurgiska teamet. Ett standardutskrivningsråd kommer att ges till deltagarna med de olika postoperativa dagboksprotokollen.

PRO:s och det kliniska resultatet kommer att analyseras genom Clavien och Dindo klassificering av kirurgisk komplikation.

Statistisk analys Den framtida insamlade informationen kommer att föras in i ett excelark (Windows Microsoft 8 eller högre version). Data kommer att analyseras med den senaste versionen av SPSS (statistiskt paket för samhällsvetenskap). Kvalitativa data kommer att jämföras med Chi-square-test och kvantitativa data med Students t-test, eller något annat lämpligt statistiskt verktyg. Ett p-värde mindre än 0,05 kommer att anses vara signifikant. En avsikt att behandla analys kommer att göras.