Pembrolizumab + paklitaxel i hormonreceptorpositiv (HR+)/human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2-negativ (HER2-) Icke-luminal (av PAM50) Avancerad bröstcancer efter cyklinberoende kinas 4/6 (CDK4/6) Hämmare Progression (TATEN)

Inklusionskriterier:

1. Manliga/kvinnliga deltagare som är minst 18 år gamla på dagen för undertecknandet av informerat samtycke med histologiskt bekräftad diagnos av lokalt avancerad eller metastaserad, histologiskt dokumenterad hormonreceptorpositiv (ER- och/eller PR-uttryck >1%) och HER2-bröstcancer genom lokal testning kommer inte mottagliga för kirurgisk terapi att inkluderas i denna studie.

   1. HER2-negativitet definieras som något av följande genom lokal laboratoriebedömning: Immunohistokemi (IHC) 0, IHC 1+ eller IHC 2+/in situ hybridisering (ISH) negativ enligt American Society of Clinical Oncology (ASCO)-College of American Pathologists Riktlinje (CAP)-riktlinje (ISH-negativ definieras som förhållandet mellan HER2 och kromosom 17-centromer (CEP17)
   2. ER- och/eller PR-positivitet definieras som >1% av celler som uttrycker HR via IHC-analys enligt ASCO-CAP-riktlinje118
2. Deltagaren (eller juridiskt godtagbar representant om tillämpligt) lämnar skriftligt informerat samtycke för prövningen.
3. Kvalificerad för taxanterapi.
4. Ingen tidigare kemoterapi för inoperabel lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer.
5. Tidigare strålbehandling för metastaserande sjukdom är tillåten. Försökspersoner som behandlats med strålbehandling kan delta så länge som minst 2 veckor har förflutit sedan den senaste strålbehandlingsdosen eller har återhämtat sig från effekterna av strålning före tilldelning, beroende på vilket som är den senaste.

6. Sjukdomsrefraktär mot CDK4/6-hämmare, definieras som återfall under eller inom 12 månader efter avslutad adjuvant behandling eller progression under eller inom 6 månader efter avslutad behandling för avancerad/metastaserande sjukdom.

   Anmärkningar: CDK4/6-hämmare behöver inte vara den sista behandlingen före randomisering. Annan tidigare anticancer endokrin terapi, t.ex. aromatashämmare, fulvestrant eller tamoxifen, är också tillåtna.

7. Tidigare kemoterapi med taxan för tidig bröstcancer (neoadjuvant eller adjuvant) är tillåtet.

8. Tillgänglighet av formalinfixerade paraffininbäddade (FFPE) tumörblock, insamlat under avancerad/metastaserande sjukdom, med en tillhörande patologirapport. Tumörvävnaden bör vara av god kvalitet baserat på totalt och livskraftigt tumörinnehåll och måste utvärderas centralt för PAM50-analys innan inskrivning. Patienter vars tumörvävnad inte kan utvärderas för central testning är inte berättigade. Om PAM50-analys av tumörprov redan har utförts på centralt labb (dvs analys från annan SOLTI klinisk prövning) kan PAM50-resultatet vara giltigt för denna studie.

   1. Acceptabla prover inkluderar kärnnålsbiopsier för djup tumörvävnad eller excisions-, incisions-, punch- eller pincettbiopsier för kutana, subkutana eller mukosala lesioner eller biopsier från benmetastaser.
   2. Finnålsaspiration, borstning, cellpellets från pleurautgjutning och sköljprov är inte acceptabla.
9. Icke-luminal subtyp enligt PAM50-analys (dvs. HER2-berikad eller Basal-liknande).
10. Ha en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 till 1. Utvärdering av ECOG ska utföras inom 10 dagar före datumet för tilldelning/randomisering.
11. Förväntad livslängd ≥ 12 veckor
12. Mätbar sjukdom, enligt definition av RECIST v1.1. (Notera: Tidigare bestrålade lesioner kan endast betraktas som mätbar sjukdom om sjukdomsprogression har otvetydigt dokumenterats på den platsen sedan strålningen.)

13. Adekvat hematologisk funktion och ändorgansfunktion, definierad av studieprotokollet med resultat erhållna inom 10 dagar före den första studiebehandlingen vid cykel 1, dag 1 (C1D1):

    Manliga deltagare:

14. En manlig deltagare måste gå med på att använda preventivmedel enligt beskrivningen i bilaga 3 till detta protokoll under behandlingsperioden och i minst 180 dagar efter den sista dosen av paklitaxel och 120 dagar från de sista doserna av pembrolizumab och avstå från att donera spermier under denna period.

    Kvinnliga deltagare:

15. En kvinnlig deltagare är berättigad att delta om hon inte är gravid (se bilaga 3), inte ammar och minst ett av följande villkor gäller: a.) Inte en kvinna i fertil ålder (WOCBP) enligt definitionen i bilaga 3 ELLER b.) En WOCBP som samtycker till att följa preventivmedelsvägledningen i bilaga 3 under behandlingsperioden och i minst 180 dagar efter den sista dosen av paklitaxel och 120 dagar från den sista dosen av pembrolizumab.

Exklusions kriterier:

1. En WOCBP som har ett positivt uringraviditetstest inom 72 timmar före C1D1 (se bilaga 3). Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.
2. Har tidigare fått behandling med ett anti-PD1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-medel eller med ett medel riktat mot en annan stimulerande eller ko-inhiberande T-cellsreceptor.
3. Historik med överkänslighetsreaktioner mot paklitaxel eller andra läkemedel formulerade i samma lösningsmedel som paklitaxel (polyoxietylerad ricinolja).

4. Upplösning av alla akuta toxiska effekter av tidigare anti-cancerterapi eller större kirurgiska ingrepp till NCI CTCAE version 5.0 Grad ≤ 1 (förutom alopeci eller andra toxiciteter som inte anses vara en säkerhetsrisk för patienten enligt utredarens bedömning).

   Obs: Placering av centrala venösa katetrar (t.ex. port eller liknande) anses inte vara ett större kirurgiskt ingrepp och är därför tillåtet.

5. Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, varicella/zoster (vattkoppor), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) och tyfoidvaccin. Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. FluMist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna. Obs: Det rekommenderas inte att använda levande eller försvagade covid-19-vacciner inom 30 dagar efter påbörjad eller under studiebehandling. Men om vaccination med dessa vacciner krävs, vänligen be om råd om hur man går tillväga med Medical Monitor.
6. Okontrollerad pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites (Obs: patienter med innestående katetrar, såsom PleurX® är tillåtna).
7. Okontrollerad hyperkalcemi (>1,5 mmol/L [>6 mg/dL] joniserat kalcium eller serumkalcium [okorrigerat för albumin] >3 mmol/L [>12 mg/dL] eller korrigerat serumkalcium >ULN) eller kliniskt signifikant (symptomatisk) hyperkalcemi
8. Har diagnosen immunbrist eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosering som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
9. Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller har krävt aktiv behandling under de senaste 3 åren. Obs: Deltagare med basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller karcinom in situ (t.ex. bröstcancer, livmoderhalscancer in situ) som har genomgått potentiellt botande behandling är inte uteslutna.
10. Har kända aktiva metastaser i centrala nervsystemet och/eller karcinomatös meningit. Deltagare med tidigare behandlade hjärnmetastaser får delta förutsatt att de är radiologiskt stabila, d.v.s. utan tecken på progression i minst 4 veckor genom upprepad bildtagning (observera att den upprepade bildtagningen bör utföras under studiescreening), kliniskt stabila och utan krav på steroidbehandling för minst 14 dagar före första dos av studiebehandlingen.
11. Har allvarlig överkänslighet (≥Grad 3) mot pembrolizumab och/eller något av dess hjälpämnen.
12. Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.
13. Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit/interstitiell lungsjukdom som krävde steroider eller har aktuell pneumonit/interstitiell lungsjukdom.
14. Tidigare allogen stamcells- eller fasta organtransplantation
15. Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
16. Har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV).
17. Har en känd historia av Hepatit B (definierad som Hepatit B ytantigen [HBsAg] reaktiv) eller känd aktivt Hepatit C virus (HCV) (definierad som HCV RNA [kvalitativ] detekteras) infektion. Obs: inga tester för hepatit B och hepatit C krävs såvida inte den lokala hälsomyndigheten har beordrat det.
18. Har en känd historia av aktiv tuberkulos Bacillus.
19. Har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra studiens resultat, störa försökspersonens deltagande under hela studiens varaktighet, eller som inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
20. Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
21. Är gravid eller ammar eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av studien, med början med screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av pembrolizumab eller 180 dagar efter den sista dosen av paklitaxel.