Atovaquone för behandling av covid-19

Design av ATaQ COVID-19-försöket:

Syftet med den aktuella studien är att påskynda användningen av ett kliniskt tillgängligt läkemedel som redan är godkänt av FDA för andra indikationer i samband med pandemisk COVID-19 för att tillgodose ett allvarligt och framväxande ouppfyllt medicinskt behov. Med hänsyn till informationen i detta protokoll uppvägs de övergripande riskerna för deltagarna av de potentiella fördelarna med atovakvon experimentell behandling för behandling av covid-19. Nytta-riskbalansen för denna studie anses vara positiv.

Inklusionskriterier:

1. Diagnos av COVID-19 genom positiv RT-PCR som kräver sjukhusvistelse inom 72 timmar
2. Ålder ≥18 år
3. Kan ge informerat samtycke, eller (som tillåts av IRB), omedelbar tillgänglighet av utsedd lagligt auktoriserad representant för att ge samtycke genom ombud
4. Förväntad sjukhusvistelse i >48 timmar

Exklusions kriterier

Patienter som uppfyller något av följande uteslutningskriterier ska inte inkluderas i denna studie:

1. Deltagande i någon annan klinisk prövning med antiviral aktivitet mot COVID-19
2. Ammande kvinnor
3. Känd överkänslighet mot atovakvon eller formuleringshjälpämnen
4. Aktiv behandling med rifampin
5. HIV-patienter med AIDS som kräver behandling för Pneumocystis jirovecii eller Toxoplasma gondii
6. Förväntas inte överleva på 72 timmar.

7. >14 dagar från symtomdebut

   Randomisering:

   Patienter som uppfyller behörighetskriterierna och frivilligt deltar kommer att randomiseras i förhållandet 2:1 till atovakvon eller placebo på dag 1 med hjälp av datoriserad randomisering. En oblindad prövningsapotekare som inte på annat sätt är inblandad i prövningen kommer att känna till behandlingsuppdraget och dispensera prövningsprodukten. Eftersom GI-absorptionen av atovakvon ökade när det tas med mat, så kommer vi att administrera med en måltid eller mellanmål.

   Bländande:

   Dubbelblindning av behandlingsuppdrag kommer att utföras i denna studie, med studieteamet och patienter blinda för behandlingsuppdrag.

   Listan över samtidiga läkemedel kommer att bedömas endast från dag 1 före inskrivning till dag 15 eller utskrivning, beroende på vilket som inträffar tidigare.

   Patientregistrering och behandlingsuppdrag:

   Inträde i screening garanterar inte inskrivning till studien. För att hantera den totala studieregistreringen kan studieforskarna när som helst avbryta screening och/eller registrering.

   Förbehandlingsbedömningar:

   Visningsbesök

   Patienterna kommer att screenas inom 2 dagar före randomisering och dosering för att fastställa om de är berättigade till deltagande i studien. Screening kommer att ske under godkänt HIPAA undantag för forskning för att identifiera och screena alla inlagda covid-19-positiva patienter dagligen.

   Få informerat samtycke.

   Efter att informerat samtycke har förhandlats fram och formuläret undertecknats, kommer följande bedömningar att utföras för att fastställa behörighetskraven som specificeras i inkluderings- och uteslutningskriterierna:

   • Granskning av fokuserad medicinsk historia inklusive följande information (t.ex. datum för första symtom, övergripande symtom, exponeringskälla, demografi, baslinjeegenskaper), allergier och tidigare medicinsk historia.
   • Granska och registrera mediciner och terapier för den aktuella sjukdomen
   • Registrering av vitala tecken (puls, temperatur, blodtryck), kroppsvikt och längd
   • Dokumentation av andningsstöd: Andningsfrekvens, Syretillskott: rumsluft, näskanyl, ansiktsmask, icke-rebreather, högflödesanordning, mekanisk ventilation; och FiO2
   • SpO2 i vila eller PaO2
   • Radiografiska fynd

   Studiepatienter som kvalificerar sig och anmäler sig frivilligt att delta bör omedelbart samtyckas och randomiseras. Randomisering och start av dosering bör om möjligt ske samma dag.

   Baslinje/dag 1 bedömningar

   Följande utvärderingar ska slutföras vid dag 1-besöket. Utredaren måste ha bekräftat behörighet och undertecknande av samtycke innan han fortsätter med randomisering på dag 1-besöket, omedelbart följt av den första dosen av prövningsprodukten. Bedömningarna kan göras av patientvårdsteamet och behöver inte upprepas av forskarpersonal. Följande bedömningar måste dokumenteras innan prövningsprodukten administreras, med hjälp av de senaste tillgängliga uppgifterna vid tidpunkten för randomiseringen:

   Registrering av vitala tecken (puls, temperatur, blodtryck, kroppsvikt, längd)

   Dokumentation av andningsstatus:

   Andningsfrekvens

   Syrgastillskott och FiO2: rumsluft, näskanyl, ansiktsmask, icke-rebreather, icke-invasiv ventilation eller högflödessyreanordningar, mekanisk ventilation eller ECMO

   Syresättning: (SpO2 eller PaO2)

   Radiografiska fynd (om tillgängligt)

   Granska biverkningar och dokumentera samtidig medicinering

   Dokument ordningsskala vid baslinjen

   Skaffa salivprov och nasofaryngealt pinnprov för kvantifiering av viral belastning på dag 1 före initial dos

   Skaffa blod för forskningsprov

   Dagliga studiebedömningar (dag 2-15):

   Följande utvärderingar ska dokumenteras dagligen från dag 2 - 15 eller fram till utskrivningen beroende på vad som inträffar tidigare, med hjälp av data som registreras vid eller närmast kl. 12.00 varje dag:

   • Vitala tecken (puls, temperatur, blodtryck), kroppsvikt (om tillgängligt).
   • Dokumentation av andningsstatus: Andningsfrekvens, syretillskott och FiO2: rumsluft, näskanyl, ansiktsmask, icke-rebreather, icke-invasiv ventilation eller högflödessyreapparater, mekanisk ventilation eller ECMO
   • Syresättning: (SpO2 eller PaO2)
   • Radiografiska fynd (om tillgängligt)
   • Genomgång av biverkningar och dokumentera samtidig medicinering
   • Salivprov för COVID-19 RT-PCR var 12:e timme (dagar 2-8)
   • Salivprov för COVID-19 RT-PCR en gång dagligen (dagarna 9-15)
   • Ytterligare blodprov för biobanking (endast dag 3 och 5)

   Kliniska laboratoriebedömningar:

   Kliniska laboratoriebedömningar kommer att utföras enligt kliniska indikationer och alla laboratorietester kommer att slutföras av lokala laboratorier. Kliniska laboratoriedata som ska fångas in i prövningsdatabasen kommer att inkludera serumkemi, leverfunktionstester, kompletta blodvärden inklusive absolut antal neutrofiler, hs-CRP, D-dimer, ferritin, IL-6, troponin, NTpBNP.

   SARS-CoV-2-testning kommer att inkludera RT-qPCR för att upptäcka eller kvantifiera SARS-CoV-2 eller virussekvenseringsresultat från saliv (baslinje och dagligen fram till utskrivning eller död, och 8 dagar och sista dagen av sjukhusvistelse eller Dag 15 om fortfarande sjukhusvistelse.

   Förbehandlings- och efterbehandlingsprover med detekterbar SARS-CoV-2 kan sekvenseras för resistensövervakning av den virala polymerasgenen. För alla kliniska laboratorietester, förutom de på dag 1, när mer än 1 resultat är tillgängligt på en kalenderdag, bör värdet närmast kl. 12.00 registreras i eCRF. För dag 1-tester ska det senaste resultatet före dosering användas.

   Fysisk undersökning:

   Ingen fysisk undersökning krävs av studieprotokollet utöver fångsten av vitala tecken (hjärtfrekvens, andningsfrekvens, temperatur, blodtryck, SpO2 i vila eller PaO2) som dokumenterats kliniskt.

   Bedömningar efter behandling:

   Behandlingen kommer att fortsätta för att slutföra en 10-dagarskurs eller tills viralt eliminering har dokumenterats, beroende på vilket som inträffar först.

   Telefonsamtal dag 15 och 29 för utskrivna. Telefonsamtalet kommer att innehålla en kort undersökning om symtom och information om eventuella återinläggningar.

   Slutlig genomgång av biverkningar och samtidig medicinering.

   Vitala tecken kommer att fångas om de fortfarande är sluten och ordningsskalan kommer att bedömas.