Atovacuona para el tratamiento de COVID-19

Diseño del Ensayo ATaQ COVID-19:

El propósito del estudio actual es acelerar el uso de un tratamiento clínicamente disponible ya aprobado por la FDA para otras indicaciones en el contexto de la pandemia de COVID-19 que aborda una necesidad médica insatisfecha grave y emergente. Teniendo en cuenta la información incluida en este protocolo, los riesgos generales para los participantes se ven superados por los posibles beneficios de la terapia experimental con atovacuona para el tratamiento de la COVID-19. El balance beneficio-riesgo para este estudio se considera positivo.

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico de COVID-19 por RT-PCR positivo que requiere hospitalización dentro de las 72 horas
2. Edad ≥18 años
3. Capaz de proporcionar consentimiento informado o (según lo permitido por IRB), disponibilidad inmediata de un representante legalmente autorizado designado para proporcionar consentimiento por poder
4. Hospitalización anticipada por >48 horas

Criterio de exclusión

Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios de exclusión no deben participar en este estudio:

1. Participación en cualquier otro ensayo clínico con actividad antiviral frente al COVID-19
2. mujeres lactantes
3. Hipersensibilidad conocida a la atovacuona o al excipiente de la formulación
4. Tratamiento activo con rifampicina
5. Pacientes con VIH y SIDA que requieren tratamiento para Pneumocystis jirovecii o Toxoplasma gondii
6. No se espera que sobreviva durante 72 horas.

7. >14 días desde el inicio de los síntomas

   Aleatorización:

   Los pacientes que cumplan con los criterios de elegibilidad y se ofrezcan como voluntarios para participar serán aleatorizados en una proporción de 2:1 a atovacuona o placebo el día 1 mediante aleatorización computarizada. Un farmacéutico de investigación no cegado que no esté involucrado en el ensayo conocerá la asignación del tratamiento y dispensará el producto de investigación. Como la absorción gastrointestinal de atovacuona aumenta cuando se toma con alimentos, la administraremos con una comida o refrigerio.

   Cegador:

   En este estudio se realizará un doble cegamiento de las asignaciones de tratamientos, con el equipo del estudio y los pacientes cegados a la asignación de tratamientos.

   La lista de medicamentos concomitantes se evaluará solo desde el Día 1 antes de la inscripción hasta el Día 15 o el alta, lo que ocurra primero.

   Inscripción de pacientes y asignación de tratamientos:

   La entrada en la selección no garantiza la inscripción en el estudio. Para administrar la inscripción total del estudio, los investigadores del estudio pueden suspender la selección y/o la inscripción en cualquier momento.

   Evaluaciones previas al tratamiento:

   Visita de selección

   Los pacientes serán evaluados dentro de los 2 días antes de la aleatorización y la dosificación para determinar la elegibilidad para participar en el estudio. La evaluación se realizará bajo la exención HIPAA aprobada para la investigación para identificar y evaluar a todos los pacientes positivos para COVID-19 hospitalizados diariamente.

   Obtener el consentimiento informado.

   Después de que se haya negociado el consentimiento informado y se haya firmado el formulario, se realizarán las siguientes evaluaciones para determinar los requisitos de elegibilidad como se especifica en los criterios de inclusión y exclusión:

   • Revisión del historial médico enfocado que incluye la siguiente información (p. ej., fecha de los primeros síntomas, síntomas generales, fuente de exposición, datos demográficos, características iniciales), alergias e historial médico anterior.
   • Revisar y registrar medicamentos y terapias para la enfermedad actual
   • Registro de signos vitales (frecuencia cardíaca, temperatura, presión arterial), peso corporal y altura
   • Documentación de asistencia respiratoria: frecuencia respiratoria, suplemento de oxígeno: aire ambiente, cánula nasal, mascarilla facial, dispositivo sin reinhalación, dispositivo de alto flujo, ventilación mecánica; y FiO2
   • SpO2 en reposo o PaO2
   • Hallazgos radiográficos

   Los pacientes del estudio que reúnan los requisitos y se ofrezcan como voluntarios para participar deben ser autorizados y aleatorizados de inmediato. La aleatorización y el inicio de la dosificación deben ocurrir el mismo día si es posible.

   Evaluaciones de referencia/día 1

   Las siguientes evaluaciones deben completarse en la visita del Día 1. El investigador debe haber confirmado la elegibilidad y haber firmado el consentimiento antes de proceder con la aleatorización en la visita del Día 1, seguida inmediatamente por la primera dosis del producto en investigación. El equipo de atención al paciente puede completar las evaluaciones y no es necesario que las repita el personal de investigación. Las siguientes evaluaciones deben documentarse antes de administrar el producto en investigación, utilizando los datos más recientes disponibles en el momento de la aleatorización:

   Registro de signos vitales (frecuencia cardíaca, temperatura, presión arterial, peso corporal, altura)

   Documentación del estado respiratorio:

   La frecuencia respiratoria

   Suplementación de oxígeno y FiO2: aire ambiente, cánula nasal, mascarilla facial, no rebreather, ventilación no invasiva o dispositivos de oxígeno de alto flujo, ventilación mecánica o ECMO

   Oxigenación: (SpO2 o PaO2)

   Hallazgos radiográficos (si están disponibles)

   Revisar los EA y documentar los medicamentos concomitantes

   Escala ordinal del documento en la línea de base

   Obtenga una muestra de saliva y una muestra de hisopado nasofaríngeo para la cuantificación de la carga viral el día 1 antes de la dosis inicial

   Obtener sangre para la muestra de investigación

   Evaluaciones diarias de estudio (Días 2-15):

   Las siguientes evaluaciones deben documentarse diariamente desde los Días 2 a 15 o hasta el alta, lo que ocurra primero, utilizando los datos registrados a las 12:00 del mediodía o más cerca de esa hora todos los días:

   • Signos vitales (frecuencia cardíaca, temperatura, presión arterial), peso corporal (si está disponible).
   • Documentación del estado respiratorio: frecuencia respiratoria, suplemento de oxígeno y FiO2: aire ambiente, cánula nasal, mascarilla facial, sin rebreather, ventilación no invasiva o dispositivos de oxígeno de alto flujo, ventilación mecánica o ECMO
   • Oxigenación: (SpO2 o PaO2)
   • Hallazgos radiográficos (si están disponibles)
   • Revisión de EA y documentación de medicamentos concomitantes
   • Muestra de saliva para COVID-19 RT-PCR cada 12 horas (Días 2-8)
   • Muestra de saliva para COVID-19 RT-PCR una vez al día (Días 9-15)
   • Extracciones de sangre adicionales para biobancos (solo los días 3 y 5)

   Evaluaciones de laboratorio clínico:

   Las evaluaciones de laboratorio clínico se realizarán según lo clínicamente indicado y todas las pruebas de laboratorio serán realizadas por laboratorios locales. Los datos de laboratorio clínico que se capturarán en la base de datos del ensayo incluirán química sérica, pruebas de función hepática, hemogramas completos, incluido el recuento absoluto de neutrófilos, hs-CRP, dímero D, ferritina, IL-6, troponina, NTpBNP.

   Las pruebas de SARS-CoV-2 incluirán RT-qPCR para detectar o cuantificar el SARS-CoV-2 o los resultados de la secuenciación del virus de la saliva (línea de base y diaria hasta el alta o la muerte, y 8 días y el último día de hospitalización o el día 15 si todavía está hospitalizado).

   Las muestras de pretratamiento y postratamiento con SARS-CoV-2 detectable pueden secuenciarse para monitorear la resistencia del gen de la polimerasa viral. Para todas las pruebas de laboratorio clínico, excepto las del Día 1, cuando hay más de 1 resultado disponible en un día calendario, el valor más cercano a las 12:00 del mediodía debe capturarse en el eCRF. Para las pruebas del Día 1, se debe usar el resultado más reciente antes de la dosificación.

   Examen físico:

   El protocolo del estudio no exige ningún examen físico más allá de la captura de los signos vitales (frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria, temperatura, presión arterial, SpO2 en reposo o PaO2) documentados clínicamente.

   Evaluaciones posteriores al tratamiento:

   El tratamiento continuará hasta completar un curso de 10 días o hasta que se documente la eliminación viral, lo que ocurra primero.

   Llamada telefónica los días 15 y 29 para los dados de alta. La llamada telefónica incluirá una breve encuesta sobre los síntomas e información sobre cualquier rehospitalización.

   Revisión final de EA y medicación concomitante.

   Se capturarán los signos vitales si aún está hospitalizado y se evaluará la escala ordinal.