Atovaquon voor de behandeling van COVID-19

Ontwerp van de ATaQ COVID-19-studie:

Het doel van de huidige studie is om het gebruik te versnellen van een klinisch beschikbaar therapeutisch middel dat al door de FDA is goedgekeurd voor andere indicaties in de setting van pandemische COVID-19, waarmee wordt ingespeeld op een ernstige en opkomende onvervulde medische behoefte. Rekening houdend met de informatie in dit protocol, wegen de algehele risico's voor deelnemers niet op tegen de mogelijke voordelen van experimentele therapie met atovaquon voor de behandeling van COVID-19. De baten-risicoverhouding voor deze studie wordt als positief beschouwd.

Inclusiecriteria:

1. Diagnose van COVID-19 door positieve RT-PCR die ziekenhuisopname binnen 72 uur vereist
2. Leeftijd ≥18 jaar
3. In staat om geïnformeerde toestemming te geven, of (zoals toegestaan ​​door IRB), onmiddellijke beschikbaarheid van aangewezen wettelijk bevoegde vertegenwoordiger om toestemming te geven bij volmacht
4. Verwachte ziekenhuisopname voor >48 uur

Uitsluitingscriteria

Patiënten die voldoen aan een van de volgende uitsluitingscriteria mogen niet worden opgenomen in dit onderzoek:

1. Deelname aan een andere klinische studie met antivirale activiteit tegen COVID-19
2. Vrouwen die borstvoeding geven
3. Bekende overgevoeligheid voor atovaquone of hulpstof van de formulering
4. Actieve behandeling met rifampicine
5. HIV-patiënten met AIDS die behandeling nodig hebben voor Pneumocystis jirovecii of Toxoplasma gondii
6. Zal naar verwachting niet 72 uur overleven.

7. >14 dagen vanaf het begin van de symptomen

   Randomisatie:

   Patiënten die voldoen aan de geschiktheidscriteria en vrijwillig deelnemen, worden op dag 1 gerandomiseerd in een verhouding van 2:1 naar atovaquon of placebo met behulp van gecomputeriseerde randomisatie. Een niet-geblindeerde onderzoeksapotheker die niet op een andere manier bij het onderzoek betrokken is, kent de behandelingsopdracht en verstrekt het onderzoeksproduct. Aangezien de GI-absorptie van atovaquone toenam bij inname met voedsel, zullen we het toedienen bij een maaltijd of tussendoortje.

   verblindend:

   In deze studie zal dubbele blindering van de behandelingsopdrachten worden uitgevoerd, waarbij het onderzoeksteam en de patiënten blind zijn voor de behandelingsopdracht.

   De lijst met gelijktijdige medicatie wordt alleen beoordeeld vanaf dag 1 voorafgaand aan inschrijving tot dag 15 of ontslag, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.

   Patiëntregistratie en behandelingstoewijzing:

   Deelname aan de screening garandeert geen deelname aan het onderzoek. Om de totale studie-inschrijving te beheren, kunnen de onderzoeksonderzoekers de screening en/of inschrijving op elk moment opschorten.

   Voorbehandelingsbeoordelingen:

   Screeningsbezoek

   Patiënten zullen binnen 2 dagen vóór randomisatie en dosering worden gescreend om te bepalen of ze in aanmerking komen voor deelname aan het onderzoek. Screening zal plaatsvinden onder goedgekeurde HIPAA-vrijstelling voor onderzoek om dagelijks alle in het ziekenhuis opgenomen COVID-19-positieve patiënten te identificeren en te screenen.

   Verkrijg geïnformeerde toestemming.

   Nadat er is onderhandeld over geïnformeerde toestemming en het formulier is ondertekend, worden de volgende beoordelingen uitgevoerd om de geschiktheidsvereisten te bepalen, zoals gespecificeerd in de opname- en uitsluitingscriteria:

   • Beoordeling van gerichte medische geschiedenis inclusief de volgende informatie (bijv. datum van eerste symptomen, algemene symptomen, blootstellingsbron, demografische gegevens, basislijnkenmerken), allergieën en medische geschiedenis in het verleden.
   • Bekijk en noteer medicijnen en therapieën voor de huidige ziekte
   • Registratie van vitale functies (hartslag, temperatuur, bloeddruk), lichaamsgewicht en lengte
   • Documentatie van ademhalingsondersteuning: ademhalingsfrequentie, zuurstofsuppletie: kamerlucht, neuscanule, gezichtsmasker, non-rebreather, high-flow-apparaat, mechanische ventilatie; en FiO2
   • SpO2 in rust of PaO2
   • Radiografische bevindingen

   Studiepatiënten die in aanmerking komen en vrijwillig willen deelnemen, moeten onmiddellijk toestemming krijgen en gerandomiseerd worden. Randomisatie en aanvang van de dosering dienen indien mogelijk op dezelfde dag plaats te vinden.

   Baseline/dag 1 beoordelingen

   De volgende evaluaties moeten worden uitgevoerd tijdens het bezoek op dag 1. De onderzoeker moet bevestigd hebben dat hij in aanmerking komt en zijn toestemming ondertekenen alvorens verder te gaan met randomisatie op dag 1, onmiddellijk gevolgd door de eerste dosis van het onderzoeksproduct. De beoordelingen kunnen worden ingevuld door het patiëntenzorgteam en hoeven niet te worden herhaald door onderzoekspersoneel. De volgende beoordelingen moeten worden gedocumenteerd voordat het onderzoeksproduct wordt toegediend, gebruikmakend van de meest recente gegevens die beschikbaar waren op het moment van randomisatie:

   Registratie van vitale functies (hartslag, temperatuur, bloeddruk, lichaamsgewicht, lengte)

   Documentatie van de ademhalingsstatus:

   Ademhalingsfrequentie

   Zuurstofsuppletie en FiO2: kamerlucht, neuscanule, gezichtsmasker, niet-rebreather, niet-invasieve beademing of zuurstofapparaten met hoog debiet, mechanische beademing of ECMO

   Oxygenatie: (SpO2 of PaO2)

   Radiografische bevindingen (indien beschikbaar)

   Bekijk AE's en documenteer gelijktijdige medicatie

   Documenteer de ordinale schaal bij baseline

   Verkrijg speekselmonster en nasofaryngeaal uitstrijkje voor kwantificering van de virale belasting op dag 1 voorafgaand aan de startdosis

   Bloed afnemen voor onderzoeksmonster

   Dagelijkse studiebeoordelingen (dagen 2-15):

   De volgende evaluaties moeten dagelijks worden gedocumenteerd van dag 2 tot dag 15 of tot ontslag, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet, met behulp van de gegevens die elke dag om of het dichtst bij 12:00 uur zijn geregistreerd:

   • Vitale functies (hartslag, temperatuur, bloeddruk), lichaamsgewicht (indien beschikbaar).
   • Documentatie van de ademhalingsstatus: ademhalingsfrequentie, zuurstofsuppletie en FiO2: kamerlucht, neuscanule, gezichtsmasker, niet-rebreather, niet-invasieve beademing of zuurstofapparaten met een hoog debiet, mechanische beademing of ECMO
   • Oxygenatie: (SpO2 of PaO2)
   • Radiografische bevindingen (indien beschikbaar)
   • Beoordeling van AE's en begeleidende medicatie documenteren
   • Speekselmonster voor COVID-19 RT-PCR elke 12 uur (dagen 2-8)
   • Speekselmonster voor COVID-19 RT-PCR eenmaal daags (dag 9-15)
   • Extra bloedafnames voor biobankieren (alleen dag 3 en 5)

   Klinische laboratoriumbeoordelingen:

   Klinische laboratoriumbeoordelingen zullen worden uitgevoerd zoals klinisch geïndiceerd en alle laboratoriumtests zullen worden uitgevoerd door lokale laboratoria. Klinische laboratoriumgegevens die in de onderzoeksdatabase moeten worden vastgelegd, omvatten serumchemie, leverfunctietesten, volledige bloedtellingen inclusief absoluut aantal neutrofielen, hs-CRP, D-dimeer, ferritine, IL-6, troponine, NTpBNP.

   SARS-CoV-2-testen omvatten RT-qPCR om SARS-CoV-2- of virussequencingresultaten uit speeksel te detecteren of te kwantificeren (baseline en dagelijks tot ontslag of overlijden, en 8 dagen en laatste dag van ziekenhuisopname of dag 15 indien nog in het ziekenhuis opgenomen.

   Voorbehandelings- en nabehandelingsmonsters met detecteerbaar SARS-CoV-2 kunnen worden gesequenced voor monitoring van de resistentie van het virale polymerasegen. Voor alle klinische laboratoriumtests, behalve die op dag 1, wanneer er meer dan 1 resultaat beschikbaar is op een kalenderdag, moet de waarde die het dichtst bij 12.00 uur 's middags ligt, worden vastgelegd in de eCRF. Voor tests op dag 1 moet het meest recente resultaat vóór dosering worden gebruikt.

   Fysiek onderzoek:

   Het studieprotocol verplicht geen lichamelijk onderzoek behalve het vastleggen van vitale functies (hartslag, ademhalingsfrequentie, temperatuur, bloeddruk, SpO2 in rust of PaO2) zoals klinisch gedocumenteerd.

   Beoordelingen na de behandeling:

   De behandeling zal doorgaan tot het voltooien van een kuur van 10 dagen of totdat de virale klaring is gedocumenteerd, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.

   Telefoontje op dag 15 en 29 voor ontslagenen. Het telefoongesprek bevat een kort overzicht van de symptomen en informatie over eventuele heropnames.

   Laatste beoordeling van bijwerkingen en gelijktijdige medicatie.

   Vitale functies worden geregistreerd als de patiënt nog steeds in de patiënt is en de ordinale schaal wordt beoordeeld.