Atovaquona para tratamento de COVID-19

Projeto do estudo ATaQ COVID-19:

O objetivo do estudo atual é acelerar o uso de uma terapêutica clinicamente disponível já aprovada pela FDA para outras indicações no cenário da pandemia de COVID-19, abordando uma necessidade médica grave e emergente não atendida. Considerando as informações incluídas neste protocolo, os riscos gerais para os participantes são superados pelos benefícios potenciais da terapia experimental com atovaquona para o tratamento de COVID-19. A relação benefício-risco para este estudo é considerada positiva.

Critério de inclusão:

1. Diagnóstico de COVID-19 por RT-PCR positivo requerendo hospitalização em 72 horas
2. Idade ≥18 anos
3. Capaz de fornecer consentimento informado ou (conforme permitido pelo IRB), disponibilidade imediata de representante legalmente autorizado designado para fornecer consentimento por procuração
4. Hospitalização antecipada por > 48 horas

Critério de exclusão

Os pacientes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios de exclusão não serão incluídos neste estudo:

1. Participação em qualquer outro ensaio clínico com atividade antiviral contra COVID-19
2. mulheres que amamentam
3. Hipersensibilidade conhecida à atovaquona ou ao excipiente da formulação
4. Tratamento ativo com rifampicina
5. Pacientes com HIV com AIDS que necessitam de tratamento para Pneumocystis jirovecii ou Toxoplasma gondii
6. Não se espera que sobreviva por 72 horas.

7. >14 dias desde o início dos sintomas

   Randomization:

   Os pacientes que atendem aos critérios de elegibilidade e se voluntariam para participar serão randomizados em uma proporção de 2:1 para atovaquona ou placebo no Dia 1 usando randomização computadorizada. Um farmacêutico experimental não cego não envolvido de outra forma no estudo saberá a atribuição do tratamento e dispensará o produto experimental. Como a absorção GI da atovaquona aumenta quando ingerida com alimentos, administraremos com uma refeição ou lanche.

   Cegueira:

   O duplo-cego das atribuições de tratamento será realizado neste estudo, com a equipe do estudo e os pacientes cegos para a atribuição do tratamento.

   A lista de medicamentos concomitantes será avaliada apenas a partir do dia 1 antes da inscrição até o dia 15 ou alta, o que ocorrer primeiro.

   Inscrição do paciente e atribuição de tratamento:

   A entrada na triagem não garante a inscrição no estudo. Para gerenciar a inscrição total no estudo, os pesquisadores do estudo podem suspender a triagem e/ou inscrição a qualquer momento.

   Avaliações pré-tratamento:

   Visita de Triagem

   Os pacientes serão selecionados dentro de 2 dias antes da randomização e dosagem para determinar a elegibilidade para participação no estudo. A triagem ocorrerá sob a isenção HIPAA aprovada para pesquisa para identificar e rastrear todos os pacientes positivos para COVID-19 hospitalizados diariamente.

   Obtenha o consentimento informado.

   Depois que o consentimento informado for negociado e o formulário assinado, as seguintes avaliações serão realizadas para determinar os requisitos de elegibilidade conforme especificado nos critérios de inclusão e exclusão:

   • Revisão do histórico médico focado, incluindo as seguintes informações (por exemplo, data dos primeiros sintomas, sintomas gerais, fonte de exposição, dados demográficos, características basais), alergias e histórico médico anterior.
   • Revise e registre medicamentos e terapias para a doença atual
   • Registro de sinais vitais (frequência cardíaca, temperatura, pressão arterial), peso corporal e altura
   • Documentação de suporte respiratório: Frequência respiratória, Suplementação de oxigênio: ar ambiente, cânula nasal, máscara facial, não reinalador, dispositivo de alto fluxo, ventilação mecânica; e FiO2
   • SpO2 em repouso ou PaO2
   • achados radiográficos

   Os pacientes do estudo que se qualificam e se voluntariam para participar devem ser imediatamente consentidos e randomizados. A randomização e o início da dosagem devem ocorrer no mesmo dia, se possível.

   Avaliações de linha de base/dia 1

   As seguintes avaliações devem ser concluídas na visita do Dia 1. O investigador deve confirmar a elegibilidade e assinar o consentimento antes de prosseguir com a randomização na visita do Dia 1, seguida imediatamente pela primeira dose do produto sob investigação. As avaliações podem ser concluídas pela equipe de atendimento ao paciente e não precisam ser repetidas pelo pessoal da pesquisa. As seguintes avaliações devem ser documentadas antes da administração do produto experimental, usando os dados mais recentes disponíveis no momento da randomização:

   Registro dos sinais vitais (frequência cardíaca, temperatura, pressão arterial, peso corporal, altura)

   Documentação do estado respiratório:

   Frequência respiratória

   Suplementação de oxigênio e FiO2: ar ambiente, cânula nasal, máscara facial, não reinalador, ventilação não invasiva ou dispositivos de oxigênio de alto fluxo, ventilação mecânica ou ECMO

   Oxigenação: (SpO2 ou PaO2)

   Achados radiográficos (se disponíveis)

   Revise os EAs e documente os medicamentos concomitantes

   Escala ordinal do documento na linha de base

   Obtenha amostra de saliva e swab nasofaríngeo para quantificação da carga viral no dia 1 antes da dose inicial

   Obter sangue para amostra de pesquisa

   Avaliações diárias de estudo (dias 2-15):

   As seguintes avaliações devem ser documentadas diariamente dos dias 2 a 15 ou até a alta, o que ocorrer primeiro, usando os dados registrados às 12h00 ou mais próximo de cada dia:

   • Sinais vitais (frequência cardíaca, temperatura, pressão arterial), peso corporal (se disponível).
   • Documentação do estado respiratório: Frequência respiratória, suplementação de oxigênio e FiO2: ar ambiente, cânula nasal, máscara facial, não reinalador, ventilação não invasiva ou dispositivos de oxigênio de alto fluxo, ventilação mecânica ou ECMO
   • Oxigenação: (SpO2 ou PaO2)
   • Achados radiográficos (se disponíveis)
   • Revisão de EAs e documentar medicações concomitantes
   • Amostra de saliva para COVID-19 RT-PCR a cada 12 horas (dias 2-8)
   • Amostra de saliva para COVID-19 RT-PCR uma vez ao dia (dias 9-15)
   • Coletas de sangue adicionais para biobanking (dia 3 e 5 apenas)

   Avaliações laboratoriais clínicas:

   As avaliações laboratoriais clínicas serão realizadas conforme clinicamente indicado e todos os testes laboratoriais serão concluídos por laboratórios locais. Os dados laboratoriais clínicos a serem capturados no banco de dados do estudo incluirão química sérica, testes de função hepática, hemograma completo, incluindo contagem absoluta de neutrófilos, hs-CRP, D-dímero, ferritina, IL-6, troponina, NTpBNP.

   O teste SARS-CoV-2 incluirá RT-qPCR para detectar ou quantificar SARS-CoV-2 ou resultados de sequenciamento de vírus da saliva (linha de base e diariamente até alta ou morte, e 8 dias e último dia de hospitalização ou dia 15 se ainda hospitalizado.

   Amostras de pré-tratamento e pós-tratamento com SARS-CoV-2 detectável podem ser sequenciadas para monitoramento de resistência do gene da polimerase viral. Para todos os testes laboratoriais clínicos, exceto aqueles no Dia 1, quando mais de 1 resultado está disponível em um dia de calendário, o valor mais próximo de 12h00 deve ser capturado no eCRF. Para testes do Dia 1, o resultado mais recente antes da dosagem deve ser usado.

   Exame físico:

   Nenhum exame físico é exigido pelo protocolo de estudo além da captura de sinais vitais (frequência cardíaca, frequência respiratória, temperatura, pressão arterial, SpO2 em repouso ou PaO2) conforme documentado clinicamente.

   Avaliações pós-tratamento:

   O tratamento continuará até completar um curso de 10 dias ou até que a depuração viral seja documentada, o que ocorrer primeiro.

   Chamada telefônica nos dias 15 e 29 para os descarregados. O telefonema incluirá uma breve pesquisa sobre os sintomas e informações sobre eventuais reinternações.

   Revisão final de EAs e medicação concomitante.

   Os sinais vitais serão capturados se ainda estiver internado e a escala ordinal será avaliada.