Atovaquon zur Behandlung von COVID-19

Design der ATaQ-COVID-19-Studie:

Der Zweck der aktuellen Studie besteht darin, den Einsatz eines klinisch verfügbaren Therapeutikums zu beschleunigen, das bereits von der FDA für andere Indikationen im Rahmen der Pandemie COVID-19 zugelassen wurde, um einen ernsthaften und aufkommenden ungedeckten medizinischen Bedarf zu adressieren. Unter Berücksichtigung der in diesem Protokoll enthaltenen Informationen werden die Gesamtrisiken für die Teilnehmer durch die potenziellen Vorteile der experimentellen Therapie mit Atovaquon zur Behandlung von COVID-19 überwogen. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis für diese Studie wird als positiv angesehen.

Einschlusskriterien:

1. Diagnose von COVID-19 durch positive RT-PCR, die einen Krankenhausaufenthalt innerhalb von 72 Stunden erfordert
2. Alter ≥18 Jahre alt
3. In der Lage, eine informierte Einwilligung zu erteilen, oder (wie von IRB erlaubt), sofortige Verfügbarkeit eines designierten gesetzlich bevollmächtigten Vertreters, um die Einwilligung durch einen Bevollmächtigten zu erteilen
4. Voraussichtlicher Krankenhausaufenthalt für >48 Stunden

Ausschlusskriterien

Patienten, die eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen, dürfen nicht in diese Studie aufgenommen werden:

1. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit antiviraler Aktivität gegen COVID-19
2. Stillende Frauen
3. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Atovaquon oder einen Hilfsstoff der Formulierung
4. Aktive Behandlung mit Rifampin
5. HIV-Patienten mit AIDS, die eine Behandlung für Pneumocystis jirovecii oder Toxoplasma gondii benötigen
6. Es wird nicht erwartet, dass sie 72 Stunden überleben.

7. > 14 Tage ab Symptombeginn

   Randomisierung:

   Patienten, die die Eignungskriterien erfüllen und sich freiwillig zur Teilnahme bereit erklären, werden an Tag 1 mittels computergestützter Randomisierung in einem Verhältnis von 2:1 zu Atovaquon oder Placebo randomisiert. Ein unverblindeter Prüfapotheker, der ansonsten nicht an der Studie beteiligt ist, kennt die Behandlungszuweisung und gibt das Prüfprodukt ab. Da die GI-Resorption von Atovaquon bei Einnahme mit Nahrung zunimmt, werden wir es mit einer Mahlzeit oder einem Snack verabreichen.

   Blendung:

   In dieser Studie wird eine doppelte Verblindung der Behandlungszuweisungen durchgeführt, wobei das Studienteam und die Patienten gegenüber der Behandlungszuweisung verblindet werden.

   Die Liste der begleitenden Medikamente wird nur ab Tag 1 vor der Aufnahme bis Tag 15 oder Entlassung, je nachdem, was früher eintritt, bewertet.

   Patientenregistrierung und Behandlungsauftrag:

   Die Teilnahme am Screening garantiert nicht die Aufnahme in die Studie. Um die gesamte Studienrekrutierung zu verwalten, können die Studienforscher das Screening und/oder die Rekrutierung jederzeit aussetzen.

   Beurteilungen vor der Behandlung:

   Screening-Besuch

   Die Patienten werden innerhalb von 2 Tagen vor der Randomisierung und Dosierung untersucht, um die Eignung für die Teilnahme an der Studie zu bestimmen. Das Screening wird im Rahmen der genehmigten HIPAA-Verzichtserklärung für die Forschung durchgeführt, um täglich alle hospitalisierten COVID-19-positiven Patienten zu identifizieren und zu screenen.

   Einverständniserklärung einholen.

   Nachdem die Einverständniserklärung ausgehandelt und das Formular unterzeichnet wurde, werden die folgenden Bewertungen durchgeführt, um die Zulassungsvoraussetzungen gemäß den Einschluss- und Ausschlusskriterien zu bestimmen:

   • Überprüfung der fokussierten Krankengeschichte, einschließlich der folgenden Informationen (z. B. Datum der ersten Symptome, Gesamtsymptome, Expositionsquelle, demografische Merkmale, Ausgangsmerkmale), Allergien und frühere Krankengeschichte.
   • Überprüfen und dokumentieren Sie Medikamente und Therapien für die aktuelle Krankheit
   • Aufzeichnung von Vitaldaten (Herzfrequenz, Temperatur, Blutdruck), Körpergewicht und Körpergröße
   • Dokumentation der Atemunterstützung: Atemfrequenz, Sauerstoffsupplementierung: Raumluft, Nasenkanüle, Gesichtsmaske, Non-Rebreather, High-Flow-Gerät, maschinelle Beatmung; und FiO2
   • SpO2 in Ruhe oder PaO2
   • Röntgenbefunde

   Studienpatienten, die sich für eine Teilnahme qualifizieren und freiwillig teilnehmen, sollten sofort eingewilligt und randomisiert werden. Randomisierung und Behandlungsbeginn sollten möglichst am selben Tag erfolgen.

   Baseline-/Tag-1-Bewertungen

   Die folgenden Bewertungen sind beim Besuch am Tag 1 durchzuführen. Der Prüfarzt muss die Eignung und die Unterzeichnung der Einwilligung bestätigt haben, bevor er mit der Randomisierung bei der Visite an Tag 1 fortfährt, unmittelbar gefolgt von der ersten Dosis des Prüfpräparats. Die Beurteilungen können vom Patientenversorgungsteam durchgeführt werden und müssen nicht vom Forschungspersonal wiederholt werden. Die folgenden Bewertungen müssen vor der Verabreichung des Prüfpräparats unter Verwendung der neuesten zum Zeitpunkt der Randomisierung verfügbaren Daten dokumentiert werden:

   Aufzeichnung von Vitaldaten (Herzfrequenz, Temperatur, Blutdruck, Körpergewicht, Körpergröße)

   Dokumentation des Atemstatus:

   Atemfrequenz

   Sauerstoffergänzung und FiO2: Raumluft, Nasenkanüle, Gesichtsmaske, Nicht-Rebreather, nichtinvasive Beatmung oder High-Flow-Sauerstoffgeräte, mechanische Beatmung oder ECMO

   Sauerstoffversorgung: (SpO2 oder PaO2)

   Röntgenbefunde (falls vorhanden)

   Überprüfen Sie UEs und dokumentieren Sie begleitende Medikationen

   Dokumentieren Sie die Ordinalskala an der Grundlinie

   Entnehmen Sie eine Speichelprobe und eine Nasen-Rachen-Abstrichprobe zur Quantifizierung der Viruslast am Tag 1 vor der Anfangsdosis

   Erhalten Sie Blut für Forschungsproben

   Tägliche Studienbewertungen (Tage 2-15):

   Die folgenden Bewertungen sind täglich von Tag 2 bis 15 oder bis zur Entlassung, je nachdem, was früher eintritt, zu dokumentieren, wobei die Daten verwendet werden, die jeden Tag um 12:00 Uhr mittags oder in der Nähe davon aufgezeichnet wurden:

   • Vitalzeichen (Herzfrequenz, Temperatur, Blutdruck), Körpergewicht (sofern vorhanden).
   • Dokumentation des Atemstatus: Atemfrequenz, Sauerstoffsupplementierung und FiO2: Raumluft, Nasenkanüle, Gesichtsmaske, Non-Rebreather, nichtinvasive Beatmung oder High-Flow-Sauerstoffgeräte, mechanische Beatmung oder ECMO
   • Sauerstoffversorgung: (SpO2 oder PaO2)
   • Röntgenbefunde (falls vorhanden)
   • Überprüfung von UEs und Dokumentation von Begleitmedikationen
   • Speichelprobe für COVID-19 RT-PCR alle 12 Stunden (Tage 2-8)
   • Speichelprobe für COVID-19 RT-PCR einmal täglich (Tage 9-15)
   • Zusätzliche Blutentnahmen für das Biobanking (nur Tag 3 und 5)

   Klinische Laborbewertungen:

   Klinische Laboruntersuchungen werden nach klinischer Indikation durchgeführt und alle Labortests werden von lokalen Labors durchgeführt. Zu den in der Studiendatenbank zu erfassenden klinischen Labordaten gehören Serumchemie, Leberfunktionstests, vollständiges Blutbild einschließlich absoluter Neutrophilenzahl, hs-CRP, D-Dimer, Ferritin, IL-6, Troponin, NTpBNP.

   Die SARS-CoV-2-Tests umfassen RT-qPCR zum Nachweis oder zur Quantifizierung von SARS-CoV-2- oder Virussequenzierungsergebnissen aus Speichel (Basislinie und täglich bis zur Entlassung oder zum Tod und 8 Tage und letzter Tag des Krankenhausaufenthalts oder Tag 15, falls noch im Krankenhaus.

   Vor- und Nachbehandlungsproben mit nachweisbarem SARS-CoV-2 können zur Resistenzüberwachung des viralen Polymerasegens sequenziert werden. Für alle klinischen Labortests, außer denen an Tag 1, wenn mehr als 1 Ergebnis an einem Kalendertag verfügbar ist, sollte der Wert, der 12:00 Uhr am nächsten liegt, im eCRF erfasst werden. Für Tests am Tag 1 sollte das letzte Ergebnis vor der Verabreichung verwendet werden.

   Körperliche Untersuchung:

   Das Studienprotokoll schreibt keine körperliche Untersuchung vor, die über die klinisch dokumentierte Erfassung der Vitalfunktionen (Herzfrequenz, Atemfrequenz, Temperatur, Blutdruck, SpO2 im Ruhezustand oder PaO2) hinausgeht.

   Bewertungen nach der Behandlung:

   Die Behandlung wird fortgesetzt, um einen 10-tägigen Kurs abzuschließen oder bis eine virale Clearance dokumentiert ist, je nachdem, was zuerst eintritt.

   Telefonanruf am 15. und 29. Tag für die Entlassenen. Das Telefonat beinhaltet eine kurze Erhebung zu Symptomen und Informationen zu etwaigen erneuten Krankenhauseinweisungen.

   Abschließende Überprüfung der UEs und der Begleitmedikation.

   Im stationären Zustand werden Vitalzeichen erfasst und die Ordinalskala ausgewertet.