Atovaquone per il trattamento di COVID-19

Progettazione della prova ATaQ COVID-19:

Lo scopo del presente studio è quello di accelerare l'uso di una terapia clinicamente disponibile già approvata dalla FDA per altre indicazioni nel contesto della pandemia COVID-19, affrontando un'esigenza medica grave ed emergente insoddisfatta. In considerazione delle informazioni incluse in questo protocollo, i rischi complessivi per i partecipanti sono superati dai potenziali benefici della terapia sperimentale con atovaquone per il trattamento di COVID-19. Il rapporto rischio-beneficio per questo studio è considerato positivo.

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi di COVID-19 mediante RT-PCR positiva che richiede il ricovero entro 72 ore
2. Età ≥18 anni
3. In grado di fornire il consenso informato o (come consentito dall'IRB), la disponibilità immediata del rappresentante designato legalmente autorizzato a fornire il consenso tramite delega
4. Ricovero anticipato per >48 ore

Criteri di esclusione

I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri di esclusione non devono essere arruolati in questo studio:

1. Partecipazione a qualsiasi altro studio clinico con attività antivirale contro COVID-19
2. Donne che allattano
3. Ipersensibilità nota all'atovaquone o all'eccipiente della formulazione
4. Trattamento attivo con rifampicina
5. Pazienti HIV con AIDS che richiedono un trattamento per Pneumocystis jirovecii o Toxoplasma gondii
6. Non dovrebbe sopravvivere per 72 ore.

7. >14 giorni dall'insorgenza dei sintomi

   Randomizzazione:

   I pazienti che soddisfano i criteri di ammissibilità e si offrono volontari per partecipare saranno randomizzati in un rapporto 2: 1 ad atovaquone o placebo il giorno 1 utilizzando la randomizzazione computerizzata. Un farmacista sperimentale non cieco, non altrimenti coinvolto nella sperimentazione, conoscerà l'assegnazione del trattamento e somministrerà il prodotto sperimentale. Poiché l'assorbimento gastrointestinale dell'atovaquone è aumentato se assunto con il cibo, lo somministreremo con un pasto o uno spuntino.

   Accecante:

   In questo studio verrà eseguito il doppio accecamento degli incarichi di trattamento, con il team dello studio e i pazienti accecati dall'assegnazione del trattamento.

   L'elenco dei farmaci concomitanti sarà valutato solo dal giorno 1 prima dell'arruolamento al giorno 15 o alla dimissione, se precedente.

   Arruolamento dei pazienti e assegnazione del trattamento:

   L'accesso allo screening non garantisce l'arruolamento nello studio. Al fine di gestire l'arruolamento totale dello studio, i ricercatori dello studio possono sospendere lo screening e/o l'arruolamento in qualsiasi momento.

   Valutazioni prima del trattamento:

   Visita di selezione

   I pazienti verranno sottoposti a screening entro 2 giorni prima della randomizzazione e del dosaggio per determinare l'idoneità alla partecipazione allo studio. Lo screening avverrà in base alla rinuncia HIPAA approvata per la ricerca per identificare e controllare quotidianamente tutti i pazienti positivi al COVID-19 ospedalizzati.

   Ottenere il consenso informato.

   Dopo che il consenso informato è stato negoziato e il modulo firmato, verranno eseguite le seguenti valutazioni per determinare i requisiti di ammissibilità come specificato nei criteri di inclusione ed esclusione:

   • Revisione della storia medica mirata, comprese le seguenti informazioni (ad esempio, data dei primi sintomi, sintomi generali, fonte di esposizione, dati demografici, caratteristiche basali), allergie e storia medica passata.
   • Rivedere e registrare i farmaci e le terapie per la malattia attuale
   • Registrazione dei segni vitali (frequenza cardiaca, temperatura, pressione sanguigna), peso corporeo e altezza
   • Documentazione del supporto respiratorio: frequenza respiratoria, supplementazione di ossigeno: aria ambiente, cannula nasale, maschera facciale, non-rebreather, dispositivo ad alto flusso, ventilazione meccanica; e FiO2
   • SpO2 a riposo o PaO2
   • Reperti radiografici

   I pazienti dello studio che si qualificano e si offrono volontari per partecipare devono essere immediatamente acconsentiti e randomizzati. La randomizzazione e l'inizio della somministrazione dovrebbero avvenire lo stesso giorno, se possibile.

   Valutazioni di riferimento/giorno 1

   Le seguenti valutazioni devono essere completate durante la visita del primo giorno. Lo sperimentatore deve aver confermato l'idoneità e aver firmato il consenso prima di procedere con la randomizzazione alla visita del giorno 1, seguita immediatamente dalla prima dose del prodotto sperimentale. Le valutazioni possono essere completate dal team di cura del paziente e non devono essere ripetute dal personale di ricerca. Le seguenti valutazioni devono essere documentate prima della somministrazione del prodotto sperimentale, utilizzando i dati più recenti disponibili al momento della randomizzazione:

   Registrazione dei segni vitali (frequenza cardiaca, temperatura, pressione sanguigna, peso corporeo, altezza)

   Documentazione dello stato respiratorio:

   Frequenza respiratoria

   Integrazione di ossigeno e FiO2: aria ambiente, cannula nasale, maschera facciale, dispositivi non rebreather, ventilazione non invasiva o ossigeno ad alto flusso, ventilazione meccanica o ECMO

   Ossigenazione: (SpO2 o PaO2)

   Reperti radiografici (se disponibili)

   Rivedere gli eventi avversi e documentare i farmaci concomitanti

   Scala ordinale del documento alla linea di base

   Ottenere un campione di saliva e un campione di tampone nasofaringeo per la quantificazione della carica virale al giorno 1 prima della dose iniziale

   Ottenere il sangue per il campione di ricerca

   Valutazioni giornaliere dello studio (giorni 2-15):

   Le seguenti valutazioni devono essere documentate giornalmente dal giorno 2 al giorno 15 o fino alla dimissione, se precedente, utilizzando i dati registrati ogni giorno alle 12:00 o più vicino:

   • Segni vitali (frequenza cardiaca, temperatura, pressione sanguigna), peso corporeo (se disponibile).
   • Documentazione dello stato respiratorio: frequenza respiratoria, supplementazione di ossigeno e FiO2: aria ambiente, cannula nasale, maschera facciale, non-rebreather, ventilazione non invasiva o dispositivi ad alto flusso di ossigeno, ventilazione meccanica o ECMO
   • Ossigenazione: (SpO2 o PaO2)
   • Reperti radiografici (se disponibili)
   • Revisione degli eventi avversi e documentazione dei farmaci concomitanti
   • Campione di saliva per COVID-19 RT-PCR ogni 12 ore (giorni 2-8)
   • Campione di saliva per COVID-19 RT-PCR una volta al giorno (giorni 9-15)
   • Ulteriori prelievi di sangue per il biobancaggio (solo giorno 3 e 5)

   Valutazioni di laboratorio clinico:

   Le valutazioni cliniche di laboratorio saranno condotte come clinicamente indicato e tutti i test di laboratorio saranno completati da laboratori locali. I dati clinici di laboratorio da acquisire nel database dello studio includeranno analisi chimiche del siero, test di funzionalità epatica, conta ematica completa inclusa conta assoluta dei neutrofili, hs-CRP, D-dimero, ferritina, IL-6, troponina, NTpBNP.

   Il test SARS-CoV-2 includerà RT-qPCR per rilevare o quantificare i risultati del sequenziamento del SARS-CoV-2 o del virus dalla saliva (al basale e ogni giorno fino alla dimissione o al decesso e 8 giorni e l'ultimo giorno di ricovero o il giorno 15 se ancora ricoverato).

   I campioni di pretrattamento e posttrattamento con SARS-CoV-2 rilevabile possono essere sequenziati per il monitoraggio della resistenza del gene della polimerasi virale. Per tutti i test clinici di laboratorio, ad eccezione di quelli del giorno 1, quando è disponibile più di 1 risultato in un giorno di calendario, il valore più vicino alle 12:00 deve essere registrato nell'eCRF. Per i test del giorno 1, deve essere utilizzato il risultato più recente prima della somministrazione.

   Esame fisico:

   Nessun esame fisico è richiesto dal protocollo dello studio oltre alla cattura dei segni vitali (frequenza cardiaca, frequenza respiratoria, temperatura, pressione sanguigna, SpO2 a riposo o PaO2) come documentato clinicamente.

   Valutazioni post-trattamento:

   Il trattamento continuerà per completare un corso di 10 giorni o fino a quando non sarà documentata la clearance virale, a seconda di quale evento si verifichi per primo.

   Telefonata nei giorni 15 e 29 per i dimessi. La telefonata includerà un breve sondaggio sui sintomi e informazioni su eventuali ricoveri.

   Revisione finale degli eventi avversi e dei farmaci concomitanti.

   I segni vitali verranno acquisiti se ancora ricoverati e verrà valutata la scala ordinale.