En studie för att bedöma effektiviteten och säkerheten av FORE8394 hos deltagare med cancer som hyser BRAF-förändringar

Inklusionskriterier

Grupp A:

1. Man och kvinna, ≥10 år och väger ≥30 kg.
2. Histologisk diagnos av en solid tumör eller primär CNS-tumör.
3. Dokumentation av BRAF-genfusion i tumör och/eller blod detekterad genom ett analytiskt validerat test genom DNA-sekvensering eller RNA (transkriptom) sekvensering.
4. Ha ett arkivvävnadsprov tillgängligt med tillräcklig tumör för central nästa generations sekvensering (NGS) testning och biomarköranalyser. Om ett arkivvävnadsprov inte finns tillgängligt kan en nyinhämtad (före behandling) tumörbiopsi lämnas in istället.
5. Samtycke att tillhandahålla skanning(ar) före baslinjen för att bedöma förändring i tumörbanan (minst 2 föredragna). För deltagare med LGG bör alla ansträngningar göras för att tillhandahålla 3 till 4 pre-baseline skanningar till den centrala bildåtergivningsleverantören när det är möjligt.
6. Fick åtminstone tillgänglig standardterapi, är intolerant mot tillgängliga terapier, eller så har utredaren fastställt att behandling med standardterapi inte är lämplig.

7. Alla biverkningar relaterade till tidigare behandlingar (kemoterapi; strålbehandling; kirurgi) måste ha försvunnit till grad 1 eller baslinje utom för

   1. Alopeci (grad ≤2)
   2. Sensorisk neuropati (grad ≤2)
   3. Andra biverkningar som har försvunnit till Grad ≤2 som, enligt prövarens kliniska bedömning, inte utgör en säkerhetsrisk för deltagaren.

Grupp B:

1. Man och kvinna, ≥10 år och väger ≥30 kg.
2. Histologisk diagnos av ett grad 3 eller 4 gliom eller glioneuronal tumör (inklusive glioblastom, anaplastiskt astrocytom, höggradigt astrocytom med piloida drag, pilocytiskt astrocytom, gliosarkom, anaplastiskt pleomorft xanthoastrocytom, anaplastiskt anaplastiskt oligodenocytdrogliom, eller annat specificerat anaplastiskt oligodenocytdrogliom, notgo grad gangliogliom), eller har en tidigare, histologiskt bekräftad, diagnos av ett grad 2 gliom och har nu radiografiska eller histopatologiska fynd som överensstämmer med en HGG (World Health Organization [WHO][2021] grad 3 eller 4). Obs: Om ett icke-anaplastiskt pleomorft xanthoastrocytom resekeras på nytt vid återfall och visar sig ha en ≥ grad 2 histologi, skulle detta anses vara berättigat.
3. Har fått minst en rad tidigare behandling inklusive strålning. OBS: Patienter för vilka strålbehandling inte anses vara standardvård kan förbli kvalificerade för studien.
4. Dokumenterad BRAF V600E-mutation i tumör och/eller blod (om individuellt test har tillräcklig analytisk täckning) detekterad genom ett analytiskt validerat test med NGS eller polymeraskedjereaktion (PCR) metoder.
5. Ett arkivvävnadsprov mindre än 24 månader från datum för screening eller >24 månader om deltagaren aldrig har fått en riktad terapi, eller ny biopsi krävs om arkivprovet inte är tillgängligt för retrospektivt bekräftelsetest. Vävnad som erhålls mest proximalt för att initiera detta korgförsök är att föredra.
6. Mätbar sjukdom baserad på RANO HGG bestämt av den radiografiska BICR.

7. Alla biverkningar relaterade till tidigare behandlingar (t.ex. kemoterapi, strålbehandling, kirurgi) måste ha försvunnit till grad 1 eller baseline med undantag för:

   1. Alopeci (grad ≤2)
   2. Sensorisk neuropati (grad ≤2)
   3. Andra biverkningar som har gått över till Grad ≤2 som, enligt utredarens kliniska bedömning, inte utgör en säkerhetsrisk för deltagaren
8. Deltagare som får kortikosteroidbehandling måste ha en stabil eller minskande dos på ≤8 mg/dag av dexametason eller motsvarande kortikosteroidbehandling i 7 dagar före första dosen av studiebehandlingar.

Exklusions kriterier:

Grupp A:

1. Deltagare med känd samtidigt förekommande NF1-förändring och/eller RAS-relaterade mutationer.
2. Deltagare med bevis på subklonala mutationer eller heterogenitet som tyder på en tidigare behandlingseffekt istället för en förarmutation.
3. Tidigare behandling med RAF/BRAF-hämmare aktiva för klass 2 BRAF-förändringar för avancerad inoperabel eller metastaserad sjukdom (såsom tovorafenib [tidigare känd som DAY 101, TAK 580 och MLN 2480], KIN-2787, BGB-3245 och CFT1946).
4. Tidigare behandling med MEK-hämmare.
5. Tyrosinkinashämmare och/eller riktade terapier är tillåtna (andra än BRAF/MAPK-väghämmare enligt uteslutningskriterier 3 och 4) och kommer att begränsas till högst det antal behandlingslinjer som överensstämmer med standardbehandlingsriktlinjerna. OBS: Det finns ingen begränsning på antalet rader av kemoterapi eller immunterapi.
6. Malignitet med samtidigt förekommande aktiverande RAS-mutation(er) när som helst.
7. Okontrollerad interkurrent sjukdom som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav.
8. Aktuellt eller planerat deltagande i en studie av en undersökningsmedel eller enhet.
9. Har nedsatt gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som avsevärt kan förändra absorptionen av oral FORE8394 eller kobicistat (såsom ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom och tunntarmsresektion).

10. Tar för närvarande (inom 7 dagar efter cykel 1 dag 1) eller planerar att ta emot under deltagandet:

    1. Medel som är kända starka inducerare eller hämmare av CYP3A4 (andra än kobicistat). Restriktioner inkluderar livsmedel eller växtbaserade läkemedel, inklusive grapefruktjuice och grapefrukt/grapefrukt relaterade citrusfrukter (t.ex. Sevilla apelsiner, pomelo) och johannesört.
    2. Medel som är kontraindicerade med kobicistat. Obs: För deltagare som inte har något annat alternativ än medel med potentiella läkemedelsinteraktioner med kobicistat, men som inte är kontraindicerade, måste dosen av det medlet ändras eller så måste regimen följa cobicistatens förskrivningsinformation och godkännas av den medicinska monitorn.

Grupp B:

1. Tidigare behandling med BRAF-, ERK- och/eller MEK-hämmare.
2. Kända eller misstänkta neurofibromatosis-1 (NF-1) och/eller Ras-relaterade genförändringar.
3. Okontrollerad interkurrent sjukdom som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav.
4. Aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
5. Aktuellt eller planerat deltagande i en studie av en undersökningsmedel eller enhet.
6. Har nedsatt gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av oral FORE8394 eller kobicistat (såsom ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom, tunntarmsresektion).

7. Tar för närvarande (inom 7 dagar efter cykel 1 dag 1) eller planerar att ta emot under deltagandet:

   1. Medel som är kända starka inducerare eller hämmare av CYP3A4 (andra än kobicistat). Restriktioner inkluderar livsmedel eller växtbaserade läkemedel, inklusive grapefruktjuice, grapefrukt/grapefrukt relaterade citrusfrukter (t.ex. Sevilla apelsiner, pomelos) och johannesört.
   2. Medel som är kontraindicerade med kobicistat

   i) För deltagare som inte har något annat alternativ än medel med potentiella läkemedelsinteraktioner med cobicistat, men som inte är kontraindicerade, måste dosen av det medlet ändras eller så måste regimen följa cobicistatens förskrivningsinformation och godkännas av den medicinska monitorn.