En studie for å vurdere effektiviteten og sikkerheten til FORE8394 hos deltakere med kreft som har BRAF-endringer

Inklusjonskriterier

Gruppe A:

1. Hanner og kvinner, ≥10 år, og veier ≥30 kg.
2. Histologisk diagnose av en solid svulst eller primær CNS-svulst.
3. Dokumentasjon av BRAF-genfusjon i tumor og/eller blod påvist ved en analytisk validert test ved DNA-sekvensering eller RNA (transkriptom) sekvensering.
4. Ha en arkivvevsprøve tilgjengelig med tilstrekkelig tumor for sentral neste generasjons sekvensering (NGS) testing og biomarkøranalyser. Hvis en arkivvevsprøve ikke er tilgjengelig, kan en nyinnhentet (før behandling) tumorbiopsi sendes i stedet.
5. Samtykke til å gi skanning(er) før baseline for å vurdere endring i tumorbane (minst 2 foretrekkes). For deltakere med LGG bør alle anstrengelser gjøres for å gi 3 til 4 pre-baseline skanninger til den sentrale bildebehandlingsleverandøren når det er mulig.
6. Mottatt minst tilgjengelig standardbehandling, er intolerant overfor tilgjengelige terapier, eller etterforskeren har bestemt at behandling med standardterapi ikke er hensiktsmessig.

7. Alle uønskede hendelser relatert til tidligere behandlinger (kjemoterapi; strålebehandling; kirurgi) må ha forsvunnet til grad 1 eller baseline med unntak av

   1. Alopecia (grad ≤2)
   2. Sensorisk nevropati (grad ≤2)
   3. Andre uønskede hendelser som har gått over til grad ≤2 som, i henhold til utforskerens kliniske vurdering, ikke utgjør en sikkerhetsrisiko for deltakeren.

Gruppe B:

1. Hanner og kvinner, ≥10 år, og veier ≥30 kg.
2. Histologisk diagnose av et grad 3 eller 4 gliom eller glioneuronal svulst (inkludert glioblastom, anaplastisk astrocytom, høygradig astrocytom med piloidtrekk, pilocytisk astrocytom, gliosarkom, anaplastisk pleomorf xanthoastrocytom, anaplastisk anaplastisk astrocytom, ellers spesifisert anaplastisk oligodenocytdroglioma, notgo grad gangliogliom), eller har en tidligere, histologisk bekreftet, diagnose av et grad 2 gliom og har nå radiografiske eller histopatologiske funn i samsvar med en HGG (World Health Organization [WHO][2021] grad 3 eller 4). Merk: Hvis et ikke-anaplastisk pleomorft xanthoastrocytom resesenteres ved residiv og viser seg å ha en ≥ grad 2 histologi, vil dette anses som kvalifisert.
3. Har mottatt minst én linje med tidligere behandling inkludert stråling. MERK: Pasienter for hvem strålebehandling ikke anses som standardbehandling, kan fortsatt være kvalifisert for studien.
4. Dokumentert BRAF V600E-mutasjon i svulst og/eller blod (hvis individuell test har tilstrekkelig analytisk dekning) oppdaget ved en analytisk validert test ved hjelp av NGS eller polymerasekjedereaksjon (PCR) metoder.
5. En arkivvevsprøve på mindre enn 24 måneder fra dato for screening eller >24 måneder hvis deltakeren aldri har mottatt en målrettet terapi, eller ny biopsi er nødvendig hvis arkivprøven ikke er tilgjengelig for retrospektiv bekreftelsestest. Vev oppnådd mest proksimalt for å starte denne kurvforsøket er foretrukket.
6. Målbar sykdom basert på RANO HGG som bestemt av radiografisk BICR.

7. Alle bivirkninger relatert til tidligere behandlinger (f.eks. kjemoterapi, strålebehandling, kirurgi) må ha forsvunnet til grad 1 eller baseline med unntak av:

   1. Alopecia (grad ≤2)
   2. Sensorisk nevropati (grad ≤2)
   3. Andre uønskede hendelser som har gått over til grad ≤2 som, i henhold til utforskerens kliniske vurdering, ikke utgjør en sikkerhetsrisiko for deltakeren
8. Deltakere som får kortikosteroidbehandling må ha en stabil eller avtagende dose på ≤8 mg/dag med deksametason eller tilsvarende kortikosteroidbehandling i 7 dager før første dose av studiebehandlinger.

Ekskluderingskriterier:

Gruppe A:

1. Deltakere med kjent samtidig forekommende NF1-endring og/eller RAS-relaterte mutasjoner.
2. Deltakere med bevis på subklonale mutasjoner eller heterogenitet som indikerer en tidligere behandlingseffekt i stedet for en drivermutasjon.
3. Tidligere behandling med RAF/BRAF-hemmere aktive for klasse 2 BRAF-endringer for avansert inoperabel eller metastatisk sykdom (som tovorafenib [tidligere kjent som DAY 101, TAK 580 og MLN 2480], KIN-2787, BGB-3245 og CFT1946).
4. Tidligere behandling med MEK-hemmer.
5. Tyrosinkinasehemmer(e) og/eller målrettede terapier er tillatt (annet enn BRAF/MAPK-veihemmere i henhold til eksklusjonskriterier 3 og 4) og vil være begrenset til ikke mer enn antall behandlingslinjer som er i samsvar med standard behandlingsretningslinjer. MERK: Det er ingen begrensning på antall linjer med kjemoterapi eller immunterapi.
6. Malignitet med samtidig forekommende aktiverende RAS-mutasjon(er) til enhver tid.
7. Ukontrollert sammenfallende sykdom som ville begrense etterlevelse av studiekrav.
8. Nåværende eller planlagt deltakelse i en studie av en undersøkelsesagent eller enhet.
9. Har svekkelse av gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som signifikant kan endre absorpsjonen av oral FORE8394 eller kobicistat (som ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom og tynntarmsreseksjon).

10. Mottar for øyeblikket (innen 7 dager etter syklus 1 dag 1) eller planlegger å motta under deltakelse:

    1. Midler som er kjente sterke induktorer eller hemmere av CYP3A4 (annet enn kobicistat). Restriksjoner inkluderer mat eller urtemedisiner, inkludert grapefruktjuice og grapefrukt/grapefruktrelaterte sitrusfrukter (f.eks. Sevilla-appelsiner, pomeloer) og johannesurt.
    2. Midler som er kontraindisert med kobicistat. Merk: For deltakere som ikke har noe annet alternativ enn midler med potensielle legemiddelinteraksjoner med kobicistat, men som ikke er kontraindisert, må dosen av det midlet endres eller regimet må følge forskrivningsinformasjonen for kobicistat og være godkjent av den medisinske monitoren.

Gruppe B:

1. Tidligere behandling med BRAF-, ERK- og/eller MEK-hemmer(e).
2. Kjente eller mistenkte nevrofibromatose-1 (NF-1) og/eller Ras-relaterte genforandringer.
3. Ukontrollert sammenfallende sykdom som ville begrense etterlevelse av studiekrav.
4. Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
5. Nåværende eller planlagt deltakelse i en studie av en undersøkelsesagent eller enhet.
6. Har svekkelse av gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som signifikant kan endre absorpsjonen av oral FORE8394 eller kobicistat (som ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom, tynntarmsreseksjon).

7. Mottar for øyeblikket (innen 7 dager etter syklus 1 dag 1) eller planlegger å motta under deltakelse:

   1. Midler som er kjente sterke induktorer eller hemmere av CYP3A4 (annet enn kobicistat). Restriksjoner inkluderer mat eller urtemedisiner, inkludert grapefruktjuice, grapefrukt/grapefruktrelaterte sitrusfrukter (f.eks. Sevilla-appelsiner, pomelo) og johannesurt.
   2. Midler som er kontraindisert med kobicistat

   i) For deltakere uten andre alternativer enn midler med potensielle legemiddelinteraksjoner med kobicistat, men som ikke er kontraindisert, må dosen av det midlet endres eller regimet må følge forskrivningsinformasjonen for kobicistat og være godkjent av den medisinske monitoren.