En undersøgelse for at vurdere effektiviteten og sikkerheden af ​​FORE8394 hos deltagere med kræft, der rummer BRAF-ændringer

Inklusionskriterier

Gruppe A:

1. Mand og kvinde, ≥10 år og vejer ≥30 kg.
2. Histologisk diagnose af en solid tumor eller primær CNS-tumor.
3. Dokumentation af BRAF-genfusion i tumor og/eller blod påvist ved en analytisk valideret test ved DNA-sekventering eller RNA (transkriptom)-sekventering.
4. Hav en arkivvævsprøve tilgængelig med tilstrækkelig tumor til central næste generations sekventeringstest (NGS) og biomarkøranalyser. Hvis en arkivvævsprøve ikke er tilgængelig, kan en nyindhentet (før behandling) tumorbiopsi indsendes i stedet.
5. Samtykke til at udføre scanning(er) før baseline for at vurdere ændring i tumorbane (mindst 2 foretrækkes). For deltagere med LGG bør der gøres alt for at levere 3 til 4 pre-baseline-scanninger til den centrale billedbehandlingsleverandør, når det er muligt.
6. Modtaget mindst tilgængelig standardterapi, er intolerant over for tilgængelige behandlinger, eller investigator har fastslået, at behandling med standardterapi ikke er passende.

7. Alle uønskede hændelser relateret til tidligere behandlinger (kemoterapi; strålebehandling; kirurgi) skal være forsvundet til grad 1 eller baseline undtagen

   1. Alopeci (grad ≤2)
   2. Sensorisk neuropati (grad ≤2)
   3. Andre uønskede hændelser, der er forsvundet til grad ≤2, og som ifølge investigatorens kliniske vurdering ikke udgør en sikkerhedsrisiko for deltageren.

Gruppe B:

1. Mand og kvinde, ≥10 år og vejer ≥30 kg.
2. Histologisk diagnose af et grad 3 eller 4 gliom eller glioneuronal tumor (herunder glioblastom, anaplastisk astrocytom, højgradigt astrocytom med piloide træk, pilocytisk astrocytom, gliosarkom, anaplastisk pleomorphic xanthoastrocytoma, anaplastisk oligodenplastrocytom, ellers specificeret sligodenplastrocytom, notgo grad gangliogliom), eller har en tidligere, histologisk bekræftet, diagnose af et grad 2 gliom og har nu radiografiske eller histopatologiske fund i overensstemmelse med en HGG (World Health Organization [WHO][2021] grad 3 eller 4). Bemærk: Hvis et ikke-anaplastisk pleomorft xanthoastrocytom re-resektioneres ved recidiv og viser sig at have en ≥ grad 2 histologi, vil dette blive betragtet som kvalificeret.
3. Har modtaget mindst én linje af tidligere behandling inklusive stråling. BEMÆRK: Patienter, for hvem strålebehandling ikke betragtes som standardbehandling, kan forblive kvalificerede til undersøgelsen.
4. Dokumenteret BRAF V600E-mutation i tumor og/eller blod (hvis individuel test har tilstrækkelig analytisk dækning) påvist ved en analytisk valideret test med NGS- eller polymerasekædereaktion (PCR)-metoder.
5. En arkivvævsprøve på mindre end 24 måneder fra datoen for screening eller >24 måneder, hvis deltageren aldrig har modtaget en målrettet terapi, eller frisk biopsi er påkrævet, hvis arkivprøven ikke er tilgængelig for retrospektiv bekræftelsestest. Væv opnået mest proksimalt i forhold til påbegyndelse af dette kurveforsøg foretrækkes.
6. Målbar sygdom baseret på RANO HGG som bestemt af den radiografiske BICR.

7. Alle bivirkninger relateret til tidligere behandlinger (f.eks. kemoterapi, strålebehandling, kirurgi) skal være forsvundet til grad 1 eller baseline med undtagelse af:

   1. Alopeci (grad ≤2)
   2. Sensorisk neuropati (grad ≤2)
   3. Andre uønskede hændelser, der er forsvundet til grad ≤2, og som ifølge investigatorens kliniske vurdering ikke udgør en sikkerhedsrisiko for deltageren
8. Deltagere, der får kortikosteroidbehandling, skal have en stabil eller faldende dosis på ≤8 mg/dag af dexamethason eller tilsvarende kortikosteroidbehandling i 7 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlinger.

Ekskluderingskriterier:

Gruppe A:

1. Deltagere med kendt samtidig forekommende NF1-ændring og/eller RAS-relaterede mutationer.
2. Deltagere med tegn på subklonale mutationer eller heterogenitet, der indikerer en tidligere behandlingseffekt i stedet for en drivermutation.
3. Tidligere behandling med RAF/BRAF-hæmmere aktive for klasse 2 BRAF-ændringer for fremskreden inoperabel eller metastatisk sygdom (såsom tovorafenib [tidligere kendt som DAY 101, TAK 580 og MLN 2480], KIN-2787, BGB-3245 og CFT1946).
4. Forudgående behandling med en MEK-hæmmer.
5. Tyrosinkinasehæmmer(e) og/eller målrettede behandlinger er tilladt (bortset fra BRAF/MAPK-vejhæmmere i henhold til eksklusionskriterier 3 og 4) og vil være begrænset til ikke mere end antallet af behandlingslinjer, der er i overensstemmelse med standardbehandlingsretningslinjer. BEMÆRK: Der er ingen begrænsning på antallet af linjer med kemoterapi eller immunterapi.
6. Malignitet med samtidig forekommende aktiverende RAS-mutation(er) til enhver tid.
7. Ukontrolleret interkurrent sygdom, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
8. Aktuel eller planlagt deltagelse i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller -udstyr.
9. Har svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​oral FORE8394 eller cobicistat (såsom ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom og tyndtarmsresektion).

10. Modtager i øjeblikket (inden for 7 dage efter cyklus 1 dag 1) eller planlægger at modtage under deltagelse:

    1. Midler, der er kendte stærke inducere eller hæmmere af CYP3A4 (bortset fra cobicistat). Restriktioner omfatter fødevarer eller urtemedicin, herunder grapefrugtjuice og grapefrugt/grapefrugt-relaterede citrusfrugter (f.eks. Sevilla-appelsiner, pomeloer) og perikon.
    2. Midler, der er kontraindiceret med cobicistat. Bemærk: For deltagere uden anden mulighed end midler med potentielle lægemiddelinteraktioner med cobicistat, men som ikke er kontraindiceret, skal dosis af det pågældende middel ændres, eller kuren skal følge cobicistatens ordinationsinformation og godkendes af den medicinske monitor.

Gruppe B:

1. Forudgående behandling med BRAF-, ERK- og/eller MEK-hæmmer(e).
2. Kendte eller mistænkte neurofibromatosis-1 (NF-1) og/eller Ras-relaterede genændringer.
3. Ukontrolleret interkurrent sygdom, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
4. Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
5. Aktuel eller planlagt deltagelse i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller -udstyr.
6. Har svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​oral FORE8394 eller cobicistat (såsom ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom, tyndtarmsresektion).

7. Modtager i øjeblikket (inden for 7 dage efter cyklus 1 dag 1) eller planlægger at modtage under deltagelse:

   1. Midler, der er kendte stærke inducere eller hæmmere af CYP3A4 (bortset fra cobicistat). Restriktioner omfatter fødevarer eller urtemedicin, herunder grapefrugtjuice, grapefrugt/grapefrugt-relaterede citrusfrugter (f.eks. Sevilla-appelsiner, pomeloer) og perikon.
   2. Midler, der er kontraindiceret med cobicistat

   i) For deltagere uden anden mulighed end midler med potentielle lægemiddelinteraktioner med cobicistat, men som ikke er kontraindiceret, skal dosis af dette middel ændres, eller kuren skal følge cobicistatens ordinationsinformation og godkendes af den medicinske monitor.