Dorsal Root Ganglion Stimulering vid postherpetisk neuropati (DRGs)

Under manifestationen av varicella lokaliseras varicella-zoster-viruset (VZV) i ganglierna av dorsalrötter eller kranialnerver och förblir latent tills det kan återaktiveras under tillstånd med nedsatt immunitet, såsom hög ålder eller vissa sjukdomar. Infektionskontroll är kopplat till cellmedierad immunitet, som tenderar att minska med åldern men kan periodiskt stimuleras genom exponering för vattkoppor eller tysta reaktiveringar.

Epidemiologiska studier visar att herpes zoster drabbar 5,23 fall per 1 000 personer/år, där 13,7 % visar tecken på postherpetisk neuralgi (PHN) efter tre månader. Hos individer över 80 år stiger PHN-procenten till 80 %. PHN är ett mycket utmanande att behandla smärtsamt syndrom med olika manifestationer hos patienter.

Under reaktivering färdas viruset längs de centrala och perifera dendriterna i den första neuronen och når huden där det orsakar vesiklar, vanligtvis påverkar ett dermatom men ibland mer än ett. Post-mortem histologiska studier har visat atrofi av de dorsala hornen i ryggmärgen och förlust av celler, axoner och myelin i dorsala rotganglion (DRG) hos patienter med långvarig PHN; histopatologiska förändringar var begränsade till en enda ganglion per patient. Förlusten av axoner och myelin i sensoriska rötter och nerver var också närvarande hos patienter utan smärta. Hos vissa patienter var en förlängd cellmedierad inflammatorisk process uppenbar.

Hudbiopsi hos PHN-patienter visade en signifikant minskning av terminalerna av fibrer av liten kaliber, tydligare i epidermis än i dermis. Innerveringen av drabbade områden visar stor variation bland patienter och är inte korrelerad med smärtintensitet eller graden av allodyni.

På molekylär nivå har ökat uttryck av spänningskänsliga Na+-kanaler, förändringar i K+-kanaler och en ökning av transient receptorpotential vanilloid 1 (TRPV1) visats. Dessa modifieringar ändrar tröskeln för generering av aktionspotentialer vid nervterminalerna och kan generera aktionspotentialer vid platsen för skadan längs fibern eller på nivån för DRG. Det finns också en postulerad förlust av hämmande GABAergiska interneuroner i dorsalhornen och fallande hämning.

I en studie som undersökte korrelationen mellan neurofysiologiska tester och symtom hos patienter med oftalmisk postherpetisk neuralgi (PHN), visade Truini och kollegor att minskningen av laser-evoked potentials (LEP) amplitud, på grund av minskningen av Aδ- och C-fibrer, korrelerade med intensiteten av kontinuerlig smärta. Å andra sidan korrelerade avvikelser i blinkreflexen, som bedömer Aβ-fibrer, med paroxysmal smärta. Neurofysiologiska förändringar korrelerade inte med närvaron av allodyni.

Kliniskt kan patienter uppleva spontan smärta, övervägande brännande, djup och matt, paroxysmal smärta och allodyni till mekaniska och/eller termiska stimuli. Vissa patienter rapporterar outhärdlig klåda (9). De olika manifestationerna av tecken och symtom hos patienter med PHN antyder ett spektrum av mekanismer:

1. Perifer sensibilisering på grund av "irritabla nociceptorer", kliniskt kännetecknad av spontan och framkallad smärta (allodyni) och få negativa tecken vid utvärdering; b) Partiell förlust av myelin och/eller nervfibrer med spontan smärta, allodyni och områden med sensoriskt underskott; c) Deafferentation med spontan smärta, svåra sensoriska brister utan allodyni.

   I samtliga fall sker sensibilisering av andra ordningens neuroner på grund av ett överskott av afferenta impulser, modifiering av anslutningen av Aβ-fibrer eller förlust av afferenta impulser (deafferentation). I fall av omfattande områden med sensoriskt underskott kan det finnas en överensstämmelse med histologiska bilder av utbredd atrofi av dorsala horn, som också involverar somas av andra ordningens neuroner med deafferentering av tredje ordningens neuron.

   Behandling av postherpetisk neuralgi (PHN) Behandlingen av PHN involverar topiska och/eller systemiska farmakologiska tillvägagångssätt med begränsad tillfredsställelse, trots senaste försök att rikta in terapier baserade på fenotypiska överväganden. Eftersom smärta ofta är dåligt kontrollerad av farmakologisk behandling, har olika interventionella neuromodulationstekniker föreslagits för PHN-behandling, allt från mer perifera tillvägagångssätt (bedövningsmedel och kortikosteroidblock på den perifera nerven eller paravertebrala, radiofrekvensmoduleringstekniker eller kryoanalgesi) till de som involverar gangliet. (anestetika och kortikosteroidinjektion, pulsad radiofrekvensmodulering, radiofrekvensskada) eller på ryggmärgsnivå (ryggmärgsneurostimulering, spinal administrering av läkemedel). Litteraturen rapporterar ofta om kliniska fall eller fallserier.

   Med tanke på den frekventa lokaliseringen av PHN-smärta på bålnivån, svårigheten att uppnå optimal parestesi-täckning av smärtområdet, och involveringen av ett begränsat territorium till en eller några få nervrötter, har stimulering av dorsalrotganglion (DRG) uppträtt som en intressant alternativ för att behandla fall som är mindre känsliga för farmakologiska terapier och mindre invasiva smärtbehandlingstekniker. I en affisch som presenterades vid den första europeiska INS-kongressen, Pajuelo et al. rapporterade en fallserie med 22 patienter som behandlats med DRG-stimulering för PHN med uppmuntrande resultat.

   Med tanke på de olika kliniska presentationerna av PHN och de underliggande patogenetiska mekanismerna återstår det att klargöra vilka typer av PHN-patienter som är mer benägna att dra nytta av DRG-stimulering och hur man identifierar ganglion(erna) som ska behandlas med neurostimulering.

   • de utvalda patienterna, efter en klinisk utvärdering som bekräftar det postherpetiska ursprunget till det smärtsamma tillståndet, utebliven respons på topikala och systemiska mediciner, och efter att ha definierat det dermatomala området för neuropati, kommer alternativet att genomgå en ganglieneurostimuleringsimplantation att föreslås. Detta innebär en preliminär prövningsfas med potential för definitiv implantation, liknande vanlig klinisk praxis utanför experimentella protokoll.

   Försöksfasen involverar implantation av en ganglieelektrod (eller elektroder i fallet med flera dermatomer) kopplad till en extrakutan förlängning och kopplad till en extern pulsgenerator (EPG). Under försöksfasen kommer patientens kliniska framsteg och svar att utvärderas.

   Vid slutet av försöksfasen, i händelse av ett positivt svar från patienten, kommer den definitiva implantationen att fortsätta genom placeringen av en intern pulsgenerator (IPG) via subkutan kirurgi på en plats vald av operatören. Beslutet om definitiv implantation kommer att fattas i samråd med patienten, enligt gängse klinisk praxis, utan att specificera exakta utvärderingsparametrar för att undvika att begränsa implantationsmöjligheter för patienter som beslutar sig för att delta i protokollet jämfört med de som normalt behandlas (rätt till rättvis vård).

   T0 - Inskrivningsbesök

   Efter att patienten har skrivit under samtyckesformuläret kommer följande tester att utföras:

   • Genomsnittlig minsta och maximal smärta den senaste månaden med hjälp av NRS-skalan (0-10) Internationell skala för att utvärdera smärtintensitet

   • DN4 (Neuropatisk smärta 4) i den validerade italienska versionen; Objekten i DN4 poängsätts baserat på ett ja (1 poäng)/nej (0 poäng) svar. Detta leder till ett poängintervall på 0-10 när symtomen (intervall 0-7 poäng) samt tecken (intervall 0-3 poäng) ingår.
   • SF12 (hälsoenkät i kort form) i den validerade italienska versionen; SF-12 är ett självrapporterat utfallsmått som bedömer hälsans inverkan på en individs vardag. Det används ofta som ett livskvalitetsmått
   • EQ5 (Euro QOL 5) i den validerade italienska versionen. EQ-5D är ett instrument som utvärderar den generiska livskvaliteten som utvecklats i Europa

   Vid klinisk undersökning, i enlighet med de senaste riktlinjerna (14) för stratifiering genom utvärdering av den sensoriska profilen hos patienter med neuropatisk smärta, kommer tre kategorier (kluster) av patienter att identifieras:

   • "sensorisk förlust": en signal om förlust av små och stora fibrer, tidigare definierat som deafferentation eller hypoestesisymptom.
   • "termisk hyperalgesi": ett tecken på övervägande konserverade fibrer med stor diameter och hyperalgetisk reaktion på värme och kyla (tidigare beskrivits som "irriterad nociceptor").
   • "mekanisk hyperalgesi": förlust av känslighet för värme och kyla på grund av små fiberbrister i samband med tryck och nålstickshyperalgesi.

   I slutet av denna inledande fas, beroende på inskrivningscentrets kliniska praxis, kommer patienten att erbjudas antingen ett anestesiblock eller pulsad ganglion neuromodulering för att bedöma patientens svar. Vid ett kliniskt positivt svar, vilket tyder på kortvarig smärtreduktion eller patienttillfredsställelse (positivt test men ineffektiv terapi), kommer patienter att erbjudas ganglieelektrodimplantation.

   T1: Ganglieelektrodimplantation (försöksfas) Under försöksfasen, om patientens dermatomala område inte tidigare har kartlagts med block- och radiofrekvensteknik, kommer nivån eller nivåerna av överensstämmelse under sensorisk stimulering och placeringen av ganglieelektroden att utvärderas. Den definitiva placeringen kommer att vara en där elektroden eller elektroderna är kapabla att generera "parestesi" i hela patientens smärtsamma område. Om det inte är möjligt att uppnå fullständig täckning (notera orsakerna till sådan brist och uppskatta den procentuella täckningen), kommer ganglieelektroden att placeras i bästa möjliga läge. Om det är nödvändigt att placera elektrodkatetrarna ovanför och under metameren (så kallad "bälte"), kommer patienten att betraktas som ett avhopp.

   T2: Utvärdering av försöksfasen efter 1 månad • Genomsnittlig minsta och maximal smärta för den senaste månaden med hjälp av NRS-skalan (0-10);

   • DN4 (neuropatisk smärta) i den validerade italienska versionen;

   • SF12 (hälsoenkät i kort form) i den validerade italienska versionen;

   • EQ5 (Euro QOL 5) i den validerade italienska versionen;

   • PGIC (Patient Global Impression Change) med 7 artiklar. T3: Klinisk utvärdering efter 6 månader (primärt effektmått)

   Efter 6 månader kommer patienter som genomgått definitiv implantation att administreras följande tester av de läkare som deltar i studien:

   • Genomsnittlig minsta och maximal smärta den senaste månaden med hjälp av NRS-skalan (0-10);

   • DN4 (neuropatisk smärta) i den validerade italienska versionen;
   • SF12 (hälsoenkät i kort form) i den validerade italienska versionen;
   • EQ5 (Euro QOL 5) i den validerade italienska versionen;
   • PGIC (Patient Global Impression Change) med 7 artiklar. .

   T4: Klinisk utvärdering efter 12 månader:

   Efter 12 månader kommer patienter som genomgått definitiv implantation att administreras följande tester av de läkare som deltar i studien:

   • Genomsnittlig minsta och maximal smärta den senaste månaden med hjälp av NRS-skalan (0-10);
   • DN4 (neuropatisk smärta) i den validerade italienska versionen;
   • SF12 (hälsoenkät i kort form) i den validerade italienska versionen;
   • EQ5 (Euro QOL 5) i den validerade italienska versionen;
   • PGIC (Patient Global Impression Change) med 7 artiklar. Patienten kommer också att omvärderas av läkaren som utförde den initiala utvärderingen för att fastställa förändringar som svar på den objektiva undersökningen (nålstickstest, värme, kyla, beröring). Vid avlägsnande av systemet mellan den 6:e och 12:e månaden kommer orsakerna till avlägsnandet (förlust av effekt, intolerans, etc.) att registreras.