白三烯 A4 水解酶辅助皮质类固醇治疗未感染 HIV 的结核性脑膜炎成人的分层试验

有一个长期存在的假设，即 TBM 死亡是由过度的脑内炎症反应引起的。 这一假设的推论是用皮质类固醇（例如 地塞米松）提高了生存率，这在少数试验中已在主要未感染 HIV 的个体中得到证实。 然而，皮质类固醇如何提高生存率，以及它们是否对所有患者都有效，仍不确定，这是 LAST ACT 试验的重点。

辅助地塞米松可能通过控制早期脑内炎症反应、减少脑水肿和颅内压来改善 TBM 的结果，并且它可以预防脑积水、梗死和结核瘤形成等潜在危及生命的并发症。 尽管对参加在越南进行的最后一次地塞米松试验的所有参与者进行了仔细研究，但并未发现与结果相关的抗炎作用。 对这些令人费解的发现的解释只是在随后发现编码白三烯 A4 水解酶 (LTA4H) 的基因中出现了一个常见的功能启动子变体（C/T 转换），它决定了促炎和抗炎类花生酸的平衡。预测未感染 HIV 的参与者的治疗前炎症表型和对地塞米松的反应。

在一项回顾性研究中，研究人员分析了未感染 HIV 的患有 TBM 的越南成年人，这些成年人参加了早期辅助地塞米松的随机对照试验，研究人员发现地塞米松的生存获益仅限于高炎症 LTA4H TT 基因型患者，可能存在危害在低炎症 CC 基因型患者中。 这些初步发现表明 LTA4H 基因型可能是炎症的关键决定因素，因此是辅助抗炎治疗反应的关键决定因素。

最近，研究人员将这些原始观察结果扩展到一个新队列中，该队列包含 786 名具有前瞻性特征的越南成人 TBM，他们都接受了皮质类固醇。 在这个新队列中，研究人员发现 LTA4H 基因型会影响未感染 HIV 的患者的生存，但不会影响接受地塞米松治疗的 HIV 感染患者的生存。 通过单变量和多变量分析，TT 基因型患者比 CC 基因型患者更有可能存活，这证实了之前的发现。

研究人员现在有两项独立研究表明 LTA4H 影响未感染 HIV 的越南成年人的治疗前炎症表型和地塞米松诱导的存活率。 研究人员现在想要进行一项定义实践的随机对照试验，以解决这样一个假设，即在患有 TBM 的未感染 HIV 的成年人中，LTA4H 基因型可用于选择最有可能从地塞米松中受益的人。

数据强烈表明患有 TBM 的“过度炎症”LTA4H TT 基因型患者可从地塞米松中获益。 因此，这些患者将被纳入试验并随访 12 个月，但在抗结核治疗的前 6-8 周内将接受开放标签地塞米松治疗。

数据支持这样的假设，即当给予 LTA4H CT 或 CC 基因型越南成人 TBM 时，辅助性地塞米松不会获益，而且可能会造成伤害。 因此，除了抗结核药物外，具有这两种基因型的参与者将被随机分配接受 6-8 周的安慰剂或地塞米松。

主要目的是确定随机化定义的 LTA4H 基因型是否决定地塞米松在 TBM 抗结核治疗的前 6-8 周中的临床有效性。 在进行这项评估时，研究人员不仅要确定地塞米松是否能提高生存率并降低新的神经系统事件（主要终点）的发生率，而且还要确定它是否能降低治疗开始后 12 个月通过改良 Rankin 评分评估的残疾。 主要终点是死亡或新的神经系统事件（定义为格拉斯哥昏迷评分从先前记录的最高格拉斯哥昏迷评分（包括基线）下降≥2分持续≥2天或发生以下任何临床不良事件：随机分组后 12 个月内的小脑症状、局灶性神经体征或新发癫痫发作）。

次要目标是在发生药物性肝损伤的部分患者中研究替代管理策略，以便尽可能安全地继续利福平和异烟肼治疗。 研究人员将对三种管理策略进行开放、随机比较，目的是证明哪种策略对 R 和 H 治疗的干扰最少。 参加试验的所有患者都将有资格参加本研究，已知患有由异烟肼耐药或 MDR 结核分枝杆菌引起的 TBM 的患者除外。 将在登记时寻求同意，并为患者提供参加主要研究的选择，但不包括“药物引起的肝损伤策略研究”。

符合条件的患者将被随机分配到以下三种策略之一：

1. 观察：每3天测一次转氨酶、胆红素、INR；不要改变/停止抗结核药物，除非转氨酶升高至正常值的 10 倍以上，或总胆红素升高 >2.0mg/dl（>34 µmol/L），或 INR >1.5 或肝炎症状恶化（恶心、呕吐、腹痛） )，在这种情况下转到策略 3。
2. 单独停止吡嗪酰胺 (Z)。 观察，每 3 天测一次转氨酶、胆红素和 INR。 如果到第 5 天转氨酶未降至 < 5 倍 ULN，或总胆红素升高 >2.0mg/dl（>34 µmol/L），或 INR >1.5 或肝炎症状随时恶化（恶心、呕吐、腹痛） ，转到策略 3。
3. 当前的护理标准（当前的美国 CDC 指南）：立即停止使用利福平 (R)、异烟肼 (H) 和 Z，并在乙胺丁醇中加入左氧氟沙星和一种氨基糖苷类药物。 一旦转氨酶 <2X ULN 并且没有肝炎症状，重新启动 R（全剂量）。 如果 7 天后转氨酶没有升高，则加用异烟肼（全剂量）并停用左氧氟沙星和氨基糖苷类。 如果全剂量 R 和 H 转氨酶保持正常，Z 是可能的原因，不应重新开始，治疗持续时间应延长至≥12 个月。 如果转氨酶升高 ≥ 5 倍 ULN，或 ≥ 3 倍 ULN 并伴有症状，则在重新引入 R 和/或 H 后的任何时间，医生都应停止 R 和/或 H（取决于与转氨酶升高相关的）。 如果 R 或 H 均不能使用，则使用左氧氟沙星、一种氨基糖苷类药物和乙胺丁醇进行治疗。 如果可以使用 R，但不能使用 H，则用 R、左氧氟沙星和乙胺丁醇治疗。 如果可以使用 H，但不能使用 R，则用 H、左氧氟沙星和乙胺丁醇治疗。

主要终点是随机分组后 60 天内既未给予利福平也未给予异烟肼（或受试者死亡）的时间比例。 例如，如果 RH 中断 18 天并且参与者在随机分组后 48 天死亡，则终点将为 50% [(18+(60-48))/60]。 利福平和异烟肼被认为是TBM早期治疗的关键药物；无法使用这些药物（通过细菌耐药或患者不耐受）与不良结果相关。 对于策略 3（护理标准），预计绝大多数中断将短于一个月，但由于管理策略 1 和 2 延迟了中断的时间点，因此选择了 60 天的更长截止时间。