Ensayo estratificado de leucotrieno A4 hidrolasa de corticosteroides adyuvantes para adultos no infectados por el VIH con meningitis tuberculosa

Existe una hipótesis de larga data de que la muerte por TBM es el resultado de una respuesta inflamatoria intracerebral excesiva. El corolario de esta hipótesis ha sido que el tratamiento antiinflamatorio adyuvante con corticosteroides (p. dexametasona) mejora la supervivencia, lo que se ha demostrado en un pequeño número de ensayos en personas predominantemente no infectadas por el VIH. Sin embargo, la forma en que los corticosteroides mejoran la supervivencia y si lo hacen en todos los pacientes sigue siendo incierta y es el enfoque del ensayo LAST ACT.

La dexametasona adyuvante podría mejorar los resultados de la TBM al controlar la respuesta inflamatoria intracerebral temprana, reduciendo el edema cerebral y la presión intracraneal, y puede prevenir las complicaciones potencialmente mortales de hidrocefalia, infarto y formación de tuberculoma. A pesar del estudio cuidadoso de todos los participantes inscritos en el último ensayo de dexametasona realizado en Vietnam, no se encontró un efecto antiinflamatorio relacionado con el resultado. Una explicación para estos hallazgos desconcertantes solo se produjo con el descubrimiento posterior de que apareció una variante de promotor funcional común (transición C/T) en el gen que codifica la hidrolasa de leucotrieno A4 (LTA4H), que determina el equilibrio de los eicosanoides proinflamatorios y antiinflamatorios. para predecir el fenotipo inflamatorio previo al tratamiento y la respuesta a la dexametasona en participantes no infectados por el VIH.

En un estudio retrospectivo, en el que se analizaron adultos vietnamitas no infectados por el VIH con TBM inscritos en el ensayo controlado aleatorio anterior de dexametasona adyuvante, los investigadores encontraron que el beneficio de supervivencia de la dexametasona se restringió a los pacientes hiperinflamatorios con genotipo LTA4H TT, y se sugirió un posible daño en los pacientes con genotipo CC hipoinflamatorio. Estos hallazgos preliminares sugirieron que el genotipo LTA4H podría ser un determinante crítico de la inflamación y, en consecuencia, de la respuesta al tratamiento antiinflamatorio complementario.

Recientemente, los investigadores ampliaron estas observaciones originales en una nueva cohorte de 786 adultos vietnamitas caracterizados prospectivamente con TBM, todos los cuales recibieron corticosteroides. En esta nueva cohorte, los investigadores encontraron que el genotipo LTA4H influye en la supervivencia de los pacientes no infectados por el VIH, pero no en los infectados por el VIH en pacientes que reciben dexametasona. Los pacientes con genotipo TT tenían significativamente más probabilidades de sobrevivir que los pacientes con genotipo CC según el análisis univariable y multivariable, lo que confirma los hallazgos anteriores.

Los investigadores ahora tienen dos estudios independientes que sugieren que LTA4H influye en el fenotipo inflamatorio previo al tratamiento en adultos vietnamitas no infectados con VIH y en la supervivencia inducida por dexametasona. Los investigadores ahora quieren realizar un ECA que defina la práctica que aborde la hipótesis de que en adultos no infectados por el VIH con TBM, el genotipo LTA4H se puede usar para seleccionar a los que tienen más probabilidades de beneficiarse de la dexametasona.

Los datos sugieren fuertemente que los pacientes con genotipo LTA4H TT 'hiperinflamatorio' con TBM se benefician de la dexametasona. Por lo tanto, estos pacientes se inscribirán en el ensayo y se les hará un seguimiento durante 12 meses, pero recibirán dexametasona de forma abierta durante las primeras 6 a 8 semanas de tratamiento antituberculoso.

Los datos respaldan la hipótesis de que la dexametasona adyuvante no beneficia, y puede causar daño, cuando se administra a adultos vietnamitas con genotipo LTA4H CT o CC con TBM. Por lo tanto, los participantes con estos dos genotipos serán aleatorizados para recibir de 6 a 8 semanas de placebo o dexametasona además de medicamentos antituberculosos.

El objetivo principal es determinar si el genotipo LTA4H, definido en la aleatorización, determina la eficacia clínica de la dexametasona cuando se añade a las primeras 6-8 semanas de tratamiento antituberculoso de TBM. Al realizar esta evaluación, los investigadores no solo determinan si la dexametasona aumenta la supervivencia y reduce la incidencia de nuevos eventos neurológicos (el criterio principal de valoración), sino también si reduce la discapacidad evaluada por la puntuación de Rankin modificada 12 meses después del inicio del tratamiento. El criterio principal de valoración es la muerte o un nuevo evento neurológico (definido como una caída en la puntuación de coma de Glasgow en ≥2 puntos durante ≥2 días desde la puntuación de coma de Glasgow más alta registrada previamente (incluido el valor inicial) o la aparición de cualquiera de los siguientes eventos adversos clínicos: síntomas cerebelosos, signos neurológicos focales o nueva aparición de convulsiones) durante 12 meses desde la aleatorización.

El objetivo secundario es investigar estrategias de manejo alternativas en un subconjunto de pacientes que desarrollan daño hepático inducido por medicamentos que permitirán la continuación segura de la terapia con rifampicina e isoniazida siempre que sea posible. Los investigadores realizarán una comparación abierta y aleatoria de tres estrategias de manejo con el objetivo de demostrar qué estrategia produce la menor interrupción en el tratamiento de R y H. Todos los pacientes inscritos en el ensayo serán elegibles para participar en este estudio, con la excepción de aquellos que se sabe que tienen TBM causada por M. tuberculosis resistente a la isoniazida o MDR. Se solicitará el consentimiento en el momento de la inscripción, con la opción de que los pacientes se inscriban en el estudio principal, pero no en el "estudio de estrategia de daño hepático inducido por fármacos".

Los pacientes elegibles serán asignados aleatoriamente a una de tres estrategias:

1. Observar: medir transaminasas, bilirrubina e INR cada 3 días; no cambie/interrumpa los medicamentos antituberculosos a menos que las transaminasas aumenten a ≥10 veces lo normal, o la bilirrubina total aumente >2,0 mg/dl (>34 µmol/L), o el INR >1,5 o los síntomas de la hepatitis empeoren (náuseas, vómitos, dolor abdominal ), en cuyo caso vaya a la Estrategia 3.
2. Suspenda la pirazinamida (Z) sola. Observar, medir transaminasas, bilirrubina e INR cada 3 días. Si las transaminasas no descienden a < 5x ULN para el día 5, o la bilirrubina total aumenta >2,0 mg/dl (>34 µmol/L), o INR >1,5 o los síntomas de hepatitis empeoran en cualquier momento (náuseas, vómitos, dolor abdominal) , vaya a la Estrategia 3.
3. Tratamiento estándar actual (las directrices actuales de los CDC de EE. UU.): suspenda la rifampicina (R), la isoniazida (H) y la Z inmediatamente y agregue levofloxacina y un aminoglucósido al etambutol. Reinicie R (a la dosis completa) una vez que las transaminasas sean <2X LSN y no haya síntomas de hepatitis. Si no hay aumento de las transaminasas después de 7 días, agregue isoniazida (a la dosis completa) y suspenda la levofloxacina y el aminoglucósido. Si las transaminasas permanecen normales con la dosis completa de R y H, la Z fue la causa probable y no debe reiniciarse y la duración del tratamiento debe extenderse a ≥12 meses. Si las transaminasas aumentan ≥ 5x ULN, o ≥3x ULN con síntomas, en cualquier momento después de la reintroducción de R y/o H, el médico debe suspender R y/o H (dependiendo de cuál se asoció con el aumento de transaminasas). Si no se puede usar ni R ni H, trate con levofloxacina, un aminoglucósido y etambutol. Si se puede usar R, pero no H, tratar con R, levofloxacina y etambutol. Si se puede usar H, pero no R, tratar con H, levofloxacino y etambutol.

El criterio principal de valoración es la proporción de tiempo en los 60 días posteriores a la aleatorización durante los cuales no se administran rifampicina ni isoniazida (o el sujeto muere). Por ejemplo, si la RH se interrumpe durante 18 días y el participante muere 48 días después de la aleatorización, el punto final será 50 % [(18+(60-48))/60]. La rifampicina y la isoniazida se consideran fármacos críticos en el tratamiento temprano de la TBM; la incapacidad para usar estos agentes (ya sea por resistencia bacteriana o intolerancia del paciente) se asocia con un mal resultado. Se espera que la gran mayoría de las interrupciones sean de menos de un mes para la estrategia 3 (estándar de atención), pero como las estrategias de manejo 1 y 2 retrasan el momento de la interrupción, se eligió un límite más largo de 60 días.