Стратифицированное исследование гидролазы лейкотриена А4 по дополнительным кортикостероидам у неинфицированных ВИЧ взрослых с туберкулезным менингитом

Существует давняя гипотеза о том, что смерть от ТБМ является результатом чрезмерной внутримозговой воспалительной реакции. Следствием этой гипотезы было то, что дополнительное противовоспалительное лечение кортикостероидами (например, дексаметазон) улучшает выживаемость, что было продемонстрировано преимущественно у ВИЧ-неинфицированных лиц в небольшом числе испытаний. Тем не менее, как кортикостероиды улучшают выживаемость и делают ли они это у всех пациентов, остается неясным и находится в центре внимания исследования LAST ACT.

Дополнительное введение дексаметазона может улучшить результаты ТБМ, контролируя раннюю внутримозговую воспалительную реакцию, уменьшая отек мозга и внутричерепное давление, а также может предотвратить потенциально опасные для жизни осложнения гидроцефалии, инфаркта и образования туберкулемы. Несмотря на тщательное изучение всех участников последнего исследования дексаметазона, проведенного во Вьетнаме, противовоспалительный эффект, связанный с исходом, не был обнаружен. Объяснение этим загадочным находкам появилось только после последующего открытия того, что появился общий функциональный вариант промотора (переход C/T) в гене, кодирующем лейкотриен-А4-гидролазу (LTA4H), который определяет баланс про- и противовоспалительных эйкозаноидов. для прогнозирования воспалительного фенотипа до лечения и реакции на дексаметазон у ВИЧ-неинфицированных участников.

В ретроспективном исследовании, анализирующем ВИЧ-неинфицированных взрослых вьетнамцев с ТБМ, включенных в более раннее рандомизированное контролируемое исследование добавочного дексаметазона, исследователи обнаружили, что польза дексаметазона для выживания была ограничена гипервоспалительными пациентами с генотипом LTA4H TT с возможным вредом. у пациентов с гиповоспалительным СС-генотипом. Эти предварительные данные свидетельствуют о том, что генотип LTA4H может быть критическим фактором, определяющим воспаление и, следовательно, дополнительную противовоспалительную терапию.

Недавно исследователи распространили эти первоначальные наблюдения на новую когорту из 786 проспективно охарактеризованных взрослых вьетнамцев с ТБМ, все из которых получали кортикостероиды. В этой новой когорте исследователи обнаружили, что генотип LTA4H влияет на выживаемость ВИЧ-неинфицированных пациентов, но не ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих дексаметазон. Пациенты с генотипом ТТ имели значительно больше шансов выжить, чем пациенты с генотипом СС, как при однофакторном, так и при многопараметрическом анализе, что подтверждает предыдущие результаты.

В настоящее время у исследователей есть два независимых исследования, которые предполагают, что LTA4H влияет на воспалительный фенотип до лечения у ВИЧ-неинфицированных взрослых вьетнамцев и на выживаемость, вызванную дексаметазоном. Теперь исследователи хотят провести определяющее практику РКИ, в котором рассматривается гипотеза о том, что у неинфицированных ВИЧ взрослых с ТБМ генотип LTA4H можно использовать для отбора тех, у кого дексаметазон с наибольшей вероятностью принесет пользу.

Данные убедительно свидетельствуют о том, что дексаметазон полезен для пациентов с «гипервоспалительным» генотипом LTA4H TT с ТБМ. Таким образом, эти пациенты будут включены в исследование и будут находиться под наблюдением в течение 12 месяцев, но будут получать открытый дексаметазон в течение первых 6-8 недель противотуберкулезного лечения.

Данные подтверждают гипотезу о том, что дополнительное введение дексаметазона не приносит пользы и может причинить вред при назначении взрослым вьетнамцам с ТБМ LTA4H CT или СС-генотипом. Таким образом, участники с этими двумя генотипами будут рандомизированы для получения 6-8 недель плацебо или дексаметазона в дополнение к противотуберкулезным препаратам.

Основная цель состоит в том, чтобы определить, определяет ли генотип LTA4H, определенный при рандомизации, клиническую эффективность дексаметазона при добавлении к противотуберкулезному лечению ТБМ в течение первых 6-8 недель. При проведении этой оценки исследователи не только определяют, увеличивает ли дексаметазон выживаемость и снижает ли частоту новых неврологических событий (первичная конечная точка), но также снижает ли он инвалидность, оцениваемую по модифицированной шкале Рэнкина через 12 месяцев после начала лечения. Первичной конечной точкой является смерть или новое неврологическое событие (определяемое как снижение балла по шкале комы Глазго на ≥2 балла в течение ≥2 дней по сравнению с наивысшим ранее зарегистрированным баллом по шкале комы Глазго (включая исходный уровень) или появление любого из следующих клинических нежелательных явлений: мозжечковые симптомы, очаговые неврологические симптомы или новый приступ судорог) в течение 12 месяцев после рандомизации.

Второстепенная цель состоит в том, чтобы изучить альтернативные стратегии ведения подгруппы пациентов, у которых развилось лекарственное поражение печени, что позволит безопасно продолжать терапию рифампицином и изониазидом, когда это возможно. Исследователи проведут открытое рандомизированное сравнение трех стратегий ведения с целью демонстрации того, какая стратегия приводит к наименьшему перерыву в лечении R и H. Все пациенты, включенные в исследование, будут иметь право принять участие в этом исследовании, за исключением тех, у кого известно, что у них ТБМ, вызванный устойчивым к изониазиду или МЛУ M.tuberculosis. Согласие будет запрашиваться при включении, при этом пациентам будет предоставлена ​​возможность зарегистрироваться в основном исследовании, но не в «исследовании стратегии лекарственного поражения печени».

Подходящие пациенты будут рандомизированы по одной из трех стратегий:

1. Наблюдайте: измеряйте трансаминазы, билирубин и МНО каждые 3 дня; не меняйте/не прекращайте прием противотуберкулезных препаратов, за исключением случаев, когда уровень трансаминаз повышается в ≥10 раз от нормы, или общий билирубин повышается >2,0 мг/дл (>34 мкмоль/л), или МНО >1,5, или симптомы гепатита ухудшаются (тошнота, рвота, боль в животе). ), в этом случае перейдите к стратегии 3.
2. Остановите только пиразинамид (Z). Наблюдайте, измеряя трансаминазы, билирубин и МНО каждые 3 дня. Если трансаминазы не падают до уровня < 5x ULN к 5-му дню, или общий билирубин повышается >2,0 мг/дл (>34 мкмоль/л), или МНО >1,5, или симптомы гепатита ухудшаются в любое время (тошнота, рвота, боль в животе) , перейдите к Стратегии 3.
3. Текущий стандарт лечения (текущее руководство CDC США): немедленно прекратить прием рифампицина (R), изониазида (H) и Z и добавить левофлоксацин и аминогликозид к этамбутолу. Повторно начните прием R (в полной дозе) после того, как уровень трансаминаз <2X ULN и исчезнут симптомы гепатита. При отсутствии повышения трансаминаз через 7 дней добавить изониазид (в полной дозе) и отменить левофлоксацин и аминогликозиды. Если трансаминазы остаются нормальными при полной дозе R и H, вероятной причиной был Z, и его не следует возобновлять, а продолжительность лечения следует увеличить до ≥12 месяцев. Если трансаминазы повышаются в ≥ 5 раз выше ВГН или в ≥ 3 раза выше ВГН при симптомах, в любое время после повторного введения R и/или H врач должен прекратить прием R и/или H (в зависимости от того, что было связано с повышением уровня трансаминаз). Если нельзя использовать ни R, ни H, лечите левофлоксацином, аминогликозидом и этамбутолом. Если можно использовать R, но нельзя использовать H, лечите R, левофлоксацин и этамбутол. Если можно использовать H, но нельзя R, лечите H, левофлоксацин и этамбутол.

Первичной конечной точкой является доля времени в течение 60 дней после рандомизации, в течение которого не назначаются ни рифампицин, ни изониазид (или субъект мертв). Например, если RH прерывается на 18 дней, а участник умирает через 48 дней после рандомизации, конечная точка будет равна 50% [(18+(60-48))/60]. Рифампицин и изониазид считаются критически важными препаратами для раннего лечения ТБМ; невозможность использования этих агентов (либо из-за бактериальной резистентности, либо из-за непереносимости пациентом) связана с плохим исходом. Ожидается, что подавляющее большинство прерываний будет короче одного месяца для стратегии 3 (стандартная помощь), но, поскольку стратегии ведения 1 и 2 задерживают момент прерывания, был выбран более длительный предельный срок в 60 дней.