Leukotriene A4 Hydrolase Stratificeret forsøg med supplerende kortikosteroider til HIV-uinficerede voksne med tuberkuløs meningitis

Der er en langvarig hypotese om, at død fra TBM skyldes en overdreven intracerebral inflammatorisk respons. Konsekvensen af ​​denne hypotese har været, at supplerende antiinflammatorisk behandling med kortikosteroider (f. dexamethason) forbedrer overlevelsen, hvilket er blevet påvist hos overvejende HIV-ikke-inficerede individer i et lille antal forsøg. Men hvordan kortikosteroider forbedrer overlevelsen, og om de gør det hos alle patienter, forbliver usikkert og er fokus i LAST ACT-studiet.

Adjunktiv dexamethason kan forbedre resultaterne fra TBM ved at kontrollere den tidlige intracerebrale inflammatoriske respons, reducere cerebralt ødem og intrakranielt tryk, og det kan forhindre de potentielt livstruende komplikationer af hydrocephalus, infarkt og tuberkulomdannelse. På trods af den omhyggelige undersøgelse af alle deltagere, der var tilmeldt det sidste forsøg med dexamethason, udført i Vietnam, blev der ikke fundet en antiinflammatorisk effekt forbundet med resultatet. En forklaring på disse forvirrende fund kom først efter den efterfølgende opdagelse af, at en fælles funktionel promotorvariant (C/T-overgang) i genet, der koder for leukotrien A4-hydrolase (LTA4H), som bestemmer balancen mellem pro- og anti-inflammatoriske eicosanoider, dukkede op. at forudsige inflammatorisk fænotype før behandling og respons på dexamethason hos HIV-ikke-inficerede deltagere.

I en retrospektiv undersøgelse, der analyserede HIV-ikke-inficerede vietnamesiske voksne med TBM indskrevet i det tidligere randomiserede kontrollerede forsøg med supplerende dexamethason, fandt forskerne, at overlevelsesfordelen ved dexamethason var begrænset til de hyperinflammatoriske LTA4H TT-genotypepatienter, med mulig skade antydet. hos de hypoinflammatoriske CC-genotypepatienter. Disse foreløbige fund tyder på, at LTA4H-genotype kan være en kritisk determinant for inflammation og følgelig af supplerende anti-inflammatorisk behandlingsrespons.

For nylig har efterforskerne udvidet disse originale observationer i en ny kohorte af 786 prospektivt karakteriserede vietnamesiske voksne med TBM, som alle modtog kortikosteroider. I denne nye kohorte fandt forskerne, at LTA4H-genotypen påvirker overlevelsen af ​​HIV-uinficerede patienter, men ikke dem, der er inficeret med HIV hos patienter, der får dexamethason. TT-genotypepatienter var signifikant mere tilbøjelige til at overleve end CC-genotypepatienter ved både univariabel og multivariabel analyse, hvilket bekræfter de tidligere fund.

Efterforskerne har nu to uafhængige undersøgelser, der tyder på, at LTA4H påvirker inflammatorisk fænotype før behandling hos HIV-ikke-inficerede vietnamesiske voksne og dexamethason-induceret overlevelse. Efterforskerne ønsker nu at udføre en praksisdefinerende RCT, der adresserer hypotesen om, at hos HIV-uinficerede voksne med TBM kan LTA4H-genotypen bruges til at udvælge dem, der med størst sandsynlighed vil have gavn af dexamethason.

Dataene tyder stærkt på, at 'hyperinflammatoriske' LTA4H TT-genotypepatienter med TBM har gavn af dexamethason. Derfor vil disse patienter blive optaget i forsøget og følges op i 12 måneder, men vil modtage open label dexamethason i de første 6-8 ugers anti-tuberkulosebehandling.

Dataene understøtter hypotesen om, at supplerende dexamethason ikke gavner og kan forårsage skade, når det gives til LTA4H CT eller CC-genotype vietnamesiske voksne med TBM. Derfor vil deltagere med disse to genotyper blive randomiseret til at modtage 6-8 ugers placebo eller dexamethason ud over anti-tuberkulosemedicin.

Det primære formål er at bestemme, om LTA4H-genotype, defineret ved randomisering, bestemmer dexamethasons kliniske effektivitet, når det lægges til de første 6-8 ugers anti-tuberkulosebehandling af TBM. Ved at foretage denne vurdering afgør efterforskerne ikke kun, om dexamethason øger overlevelsen og reducerer forekomsten af ​​nye neurologiske hændelser (det primære endepunkt), men også om det reducerer invaliditet vurderet ved den modificerede Rankin-score 12 måneder efter behandlingsstart. Det primære endepunkt er død eller ny neurologisk hændelse (defineret som et fald i Glasgow-coma-score med ≥2 point i ≥2 dage fra den højeste tidligere registrerede Glasgow-coma-score (inklusive baseline) eller indtræden af ​​en af ​​følgende kliniske bivirkninger: cerebellare symptomer, fokale neurologiske tegn eller nye anfald) i løbet af 12 måneder fra randomisering.

Det sekundære mål er at undersøge alternative behandlingsstrategier hos en undergruppe af patienter, som udvikler lægemiddelinduceret leverskade, som vil muliggøre sikker fortsættelse af rifampicin- og isoniazidbehandling, når det er muligt. Efterforskerne vil udføre en åben, randomiseret sammenligning af tre ledelsesstrategier med det formål at demonstrere, hvilken strategi der resulterer i mindst afbrydelse i R- og H-behandling. Alle patienter, der er inkluderet i forsøget, vil være berettiget til at deltage i denne undersøgelse, med undtagelse af dem, der vides at have TBM forårsaget af isoniazid-resistente eller MDR M. tuberculosis. Der vil blive indhentet samtykke ved tilmelding, med en mulighed givet til patienter for at tilmelde sig hovedundersøgelsen, men ikke "lægemiddelinduceret leverskadestrategiundersøgelse".

Kvalificerede patienter vil blive randomiseret til en af ​​tre strategier:

1. Observer: mål transaminaser, bilirubin og INR hver 3. dag; skift/stop ikke anti-tuberkulosemedicin, medmindre transaminaserne stiger til ≥10x det normale, eller total bilirubin stiger >2,0mg/dl (>34 µmol/L), eller INR >1,5 eller symptomer på hepatitis forværres (kvalme, opkastning, mavesmerter ), i så fald gå til strategi 3.
2. Stop Pyrazinamid (Z) alene. Observer, mål transaminaser, bilirubin og INR hver 3. dag. Hvis transaminaser ikke falder til < 5x ULN på dag 5, eller total bilirubin stiger >2,0 mg/dl (>34 µmol/L), eller INR >1,5 eller symptomer på hepatitis forværres på noget tidspunkt (kvalme, opkastning, mavesmerter) , gå til strategi 3.
3. Nuværende standard for pleje (de nuværende retningslinjer for CDC i USA): stop rifampicin (R), isoniazid (H) og Z øjeblikkeligt og tilsæt levofloxacin og et aminoglykosid til ethambutol. Genstart R (ved fuld dosis), når transaminaserne er <2X ULN og ingen hepatitissymptomer. Hvis der ikke er nogen stigning i transaminaser efter 7 dage, tilsæt isoniazid (ved fuld dosis) og stop levofloxacin og aminoglykosid. Hvis transaminaser forbliver normale ved fuld dosis R og H, var Z den sandsynlige årsag, og den bør ikke genoptages, og behandlingsvarigheden bør forlænges til ≥12 måneder. Hvis transaminaser stiger ≥ 5x ULN, eller ≥3x ULN med symptomer, skal lægen på et hvilket som helst tidspunkt efter genintroduktion af R og/eller H stoppe R og/eller H (afhængigt af, hvad der var forbundet med transaminasestigningen). Hvis hverken R eller H kan bruges, behandles med levofloxacin, et aminoglykosid og ethambutol. Hvis R kan bruges, men ikke H, behandles med R, levofloxacin og ethambutol. Hvis H kan bruges, men ikke R, behandles med H, levofloxacin og ethambutol.

Det primære endepunkt er andelen af ​​tid i de 60 dage efter randomisering, hvor hverken rifampicin eller isoniazid gives (eller forsøgspersonen er død). For eksempel, hvis RH afbrydes i 18 dage, og deltageren dør 48 dage efter randomisering, vil endepunktet være 50 % [(18+(60-48))/60]. Rifampicin og isoniazid betragtes som kritiske lægemidler i tidlig TBM-behandling; manglende evne til at bruge disse midler (enten gennem bakteriel resistens eller patientintolerance) er forbundet med dårligt resultat. Langt de fleste afbrydelser forventes at være kortere end en måned for strategi 3 (standardbehandling), men da ledelsesstrategi 1 og 2 forsinker tidspunktet for afbrydelsen, blev der valgt en længere cut-off på 60 dage.