Leukotriene A4 Hydrolase stratifierad studie av tilläggskortikosteroider för HIV-oinfekterade vuxna med tuberkulös meningit

Det finns en långvarig hypotes att dödsfall från TBM beror på en överdriven intracerebral inflammatorisk respons. Följden av denna hypotes har varit att kompletterande antiinflammatorisk behandling med kortikosteroider (t. dexametason) förbättrar överlevnaden, vilket har visats i övervägande hiv-oinfekterade individer i ett litet antal försök. Men hur kortikosteroider förbättrar överlevnaden, och om de gör det hos alla patienter, är fortfarande osäkert och är i fokus för LAST ACT-studien.

Adjuvant dexametason kan förbättra resultaten från TBM genom att kontrollera det tidiga intracerebrala inflammatoriska svaret, minska hjärnödem och intrakraniellt tryck, och det kan förhindra de potentiellt livshotande komplikationerna av hydrocefalus, infarkt och tuberkulombildning. Trots den noggranna studien av alla deltagare som var inskrivna i den sista dexametasonstudien som genomfördes i Vietnam, hittades ingen antiinflammatorisk effekt kopplad till resultatet. En förklaring till dessa förbryllande fynd kom först efter den efterföljande upptäckten att en vanlig funktionell promotorvariant (C/T-övergång) i genen som kodar för leukotrien A4-hydrolas (LTA4H), som bestämmer balansen mellan pro- och antiinflammatoriska eikosanoider, dök upp för att förutsäga inflammatorisk fenotyp före behandling och svar på dexametason hos HIV-oinfekterade deltagare.

I en retrospektiv studie, som analyserade HIV-oinfekterade vuxna vietnamesiska med TBM inskrivna i den tidigare randomiserade kontrollerade studien av tilläggsdexametason, fann forskarna att överlevnadsfördelen med dexametason var begränsad till patienter med hyperinflammatorisk LTA4H TT-genotyp, med möjlig skada. hos patienter med hypoinflammatorisk CC-genotyp. Dessa preliminära fynd antydde att genotypen LTA4H kan vara en avgörande faktor för inflammation och följaktligen av kompletterande antiinflammatorisk behandlingssvar.

Nyligen har utredarna utökat dessa ursprungliga observationer i en ny kohort av 786 prospektivt karaktäriserade vietnamesiska vuxna med TBM, som alla fick kortikosteroider. I denna nya kohort fann forskarna att genotypen LTA4H påverkar överlevnaden för HIV-oinfekterade patienter, men inte de som är infekterade med HIV hos patienter som får dexametason. TT-genotyppatienter var signifikant mer benägna att överleva än CC-genotyppatienter genom både univariabel och multivariabel analys, vilket bekräftar de tidigare fynden.

Utredarna har nu två oberoende studier som tyder på att LTA4H påverkar inflammatorisk fenotyp före behandling hos HIV-oinfekterade vietnamesiska vuxna och dexametasoninducerad överlevnad. Utredarna vill nu genomföra en praxisdefinierande RCT som tar upp hypotesen att hos HIV-oinfekterade vuxna med TBM kan genotypen LTA4H användas för att välja ut de som mest sannolikt kommer att dra nytta av dexametason.

Data tyder starkt på att patienter med TBM drar nytta av dexametason för ”hyperinflammatorisk” LTA4H TT genotyp. Därför kommer dessa patienter att inkluderas i prövningen och följas upp i 12 månader men kommer att få öppen dexametason under de första 6-8 veckorna av behandling mot tuberkulos.

Data stöder hypotesen att tilläggsmedlet dexametason inte är till nytta, och kan orsaka skada, när det ges till LTA4H CT eller CC-genotyp vietnamesiska vuxna med TBM. Därför kommer deltagare med dessa två genotyper att randomiseras för att få 6-8 veckors placebo eller dexametason utöver anti-tuberkulosläkemedel.

Det primära målet är att avgöra om genotypen LTA4H, definierad vid randomisering, avgör dexametasons kliniska effektivitet när den läggs till de första 6-8 veckorna av anti-tuberkulosbehandling av TBM. Genom att göra denna bedömning avgör utredarna inte bara om dexametason ökar överlevnaden och minskar förekomsten av nya neurologiska händelser (den primära effektmåttet), utan också om det minskar funktionsnedsättningen bedömd med den modifierade Rankin-poängen 12 månader efter behandlingsstart. Det primära effektmåttet är död eller ny neurologisk händelse (definierad som en minskning av Glasgow-kompoängen med ≥2 poäng under ≥2 dagar från den högsta tidigare registrerade Glasgow-komapoängen (inklusive baslinjen) eller början av någon av följande kliniska biverkningar: cerebellära symtom, fokala neurologiska tecken eller nya anfall) under 12 månader från randomisering.

Det sekundära målet är att undersöka alternativa behandlingsstrategier hos en undergrupp av patienter som utvecklar läkemedelsinducerad leverskada som kommer att möjliggöra en säker fortsättning av rifampicin- och isoniazidbehandling när det är möjligt. Utredarna kommer att göra en öppen, randomiserad jämförelse av tre hanteringsstrategier i syfte att visa vilken strategi som ger minst avbrott i R- och H-behandling. Alla patienter som är inskrivna i studien kommer att vara berättigade att delta i denna studie, med undantag för de som är kända för att ha TBM orsakat av isoniazidresistent eller MDR M. tuberculosis. Samtycke kommer att sökas vid registreringen, med en möjlighet som ges till patienter att registrera sig i huvudstudien, men inte den "läkemedelsinducerade leverskadastrategistudien".

Kvalificerade patienter kommer att randomiseras till en av tre strategier:

1. Observera: mät transaminaser, bilirubin och INR var tredje dag; byt/slut inte läkemedel mot tuberkulos om inte transaminaser stiger till ≥10x det normala, eller total bilirubin stiger >2,0 mg/dl (>34 µmol/L), eller INR >1,5 eller symtom på hepatit förvärras (illamående, kräkningar, buksmärtor). ), gå i så fall till strategi 3.
2. Sluta endast med Pyrazinamid (Z). Observera, mät transaminaser, bilirubin och INR var tredje dag. Om transaminaser inte sjunker till < 5x ULN på dag 5, eller total bilirubin stiger >2,0 mg/dl (>34 µmol/L), eller INR >1,5 eller symtom på hepatit förvärras när som helst (illamående, kräkningar, buksmärtor) , gå till strategi 3.
3. Nuvarande standard för vård (nuvarande USA:s CDC-riktlinjer): stoppa rifampicin (R), isoniazid (H) och Z omedelbart och tillsätt levofloxacin och en aminoglykosid till etambutol. Starta om R (vid full dos) när transaminaserna är <2X ULN och inga hepatitsymtom. Om ingen ökning av transaminaser efter 7 dagar tillsätt isoniazid (vid full dos) och stoppa levofloxacin och aminoglykosid. Om transaminaser förblir normala vid full dos R och H, var Z den troliga orsaken och det bör inte återupptas och behandlingslängden bör förlängas till ≥12 månader. Om transaminaser stiger ≥ 5x ULN, eller ≥3x ULN med symtom, ska läkaren när som helst efter återinförande av R och/eller H stoppa R och/eller H (beroende på vilket som var associerat med transaminashöjningen). Om varken R eller H kan användas, behandla med levofloxacin, en aminoglykosid och etambutol. Om R kan användas, men inte H, behandla med R, levofloxacin och etambutol. Om H kan användas, men inte R, behandla med H, levofloxacin och etambutol.

Det primära effektmåttet är andelen tid under de 60 dagarna efter randomiseringen under vilken varken rifampicin eller isoniazid ges (eller patienten är död). Till exempel, om RH avbryts i 18 dagar och deltagaren dör 48 dagar efter randomisering, kommer endpointen att vara 50 % [(18+(60-48))/60]. Rifampicin och isoniazid anses vara kritiska läkemedel i tidig TBM-behandling; oförmåga att använda dessa medel (antingen genom bakteriell resistens eller patientintolerans) är associerad med dåligt resultat. De allra flesta avbrotten förväntas vara kortare än en månad för strategi 3 (standardvård) men eftersom hanteringsstrategierna 1 och 2 försenar tidpunkten för avbrottet valdes en längre gräns på 60 dagar.