Hydrolaza Leukotrienu A4 Stratyfikowana próba kortykosteroidów wspomagających u dorosłych niezakażonych wirusem HIV z gruźliczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych

Od dawna istnieje hipoteza, że ​​śmierć z powodu TBM wynika z nadmiernej wewnątrzmózgowej odpowiedzi zapalnej. Konsekwencją tej hipotezy jest to, że wspomagające leczenie przeciwzapalne kortykosteroidami (np. deksametazon) poprawia przeżywalność, co wykazano w niewielkiej liczbie badań u osób głównie niezakażonych wirusem HIV. Jednak to, w jaki sposób kortykosteroidy poprawiają przeżywalność i czy robią to u wszystkich pacjentów, pozostaje niepewne i jest przedmiotem badania LAST ACT.

Wspomagający deksametazon może poprawić wyniki TBM poprzez kontrolowanie wczesnej śródmózgowej odpowiedzi zapalnej, zmniejszenie obrzęku mózgu i ciśnienia wewnątrzczaszkowego, a także może zapobiegać potencjalnie zagrażającym życiu powikłaniom wodogłowia, zawału i powstawaniu gruźlicy. Pomimo dokładnych badań wszystkich uczestników włączonych do ostatniego badania deksametazonu przeprowadzonego w Wietnamie, nie stwierdzono działania przeciwzapalnego związanego z wynikiem. Wyjaśnienie tych zagadkowych odkryć pojawiło się dopiero po późniejszym odkryciu, że pojawił się wspólny funkcjonalny wariant promotora (przejście C/T) w genie kodującym hydrolazę leukotrienu A4 (LTA4H), który określa równowagę eikozanoidów pro- i przeciwzapalnych do przewidywania fenotypu stanu zapalnego przed leczeniem i odpowiedzi na deksametazon u uczestników niezakażonych wirusem HIV.

W badaniu retrospektywnym, analizującym niezakażonych wirusem HIV dorosłych Wietnamczyków z TBM włączonych do wcześniejszego randomizowanego kontrolowanego badania wspomagającego deksametazonu, badacze stwierdzili, że korzyść w zakresie przeżycia deksametazonu była ograniczona do pacjentów z hiperzapalnym genotypem LTA4H TT, z sugerowaną możliwą szkodą u pacjentów z hipo-zapalnym genotypem CC. Te wstępne wyniki sugerują, że genotyp LTA4H może być krytycznym wyznacznikiem stanu zapalnego, aw konsekwencji odpowiedzi na dodatkowe leczenie przeciwzapalne.

Niedawno badacze rozszerzyli te oryginalne obserwacje na nową kohortę 786 prospektywnie scharakteryzowanych dorosłych Wietnamczyków z TBM, z których wszyscy otrzymywali kortykosteroidy. W tej nowej kohorcie badacze odkryli, że genotyp LTA4H wpływa na przeżycie pacjentów niezakażonych wirusem HIV, ale nie zakażonych wirusem HIV u pacjentów otrzymujących deksametazon. Pacjenci z genotypem TT mieli znacznie większe szanse na przeżycie niż pacjenci z genotypem CC, zarówno w analizie jednowymiarowej, jak i wielozmiennej, co potwierdza wcześniejsze ustalenia.

Badacze mają teraz dwa niezależne badania, które sugerują, że LTA4H wpływa na fenotyp stanu zapalnego przed leczeniem u dorosłych Wietnamczyków niezakażonych wirusem HIV i przeżycie wywołane deksametazonem. Badacze chcą teraz przeprowadzić RCT definiujące praktykę, które odnosi się do hipotezy, że u dorosłych niezakażonych wirusem HIV z TBM genotyp LTA4H można wykorzystać do wybrania tych, którzy z największym prawdopodobieństwem odniosą korzyść z deksametazonu.

Dane zdecydowanie sugerują, że pacjenci z genotypem LTA4H TT z „nadmiernym zapaleniem” z TBM odnoszą korzyści z deksametazonu. W związku z tym pacjenci ci zostaną włączeni do badania i poddani obserwacji przez 12 miesięcy, ale przez pierwsze 6-8 tygodni leczenia przeciwgruźliczego otrzymają deksametazon metodą otwartej próby.

Dane potwierdzają hipotezę, że wspomagający deksametazon nie przynosi korzyści, a może powodować szkody, gdy jest podawany dorosłym Wietnamczykom z LTA4H CT lub genotypem CC z TBM. Dlatego uczestnicy z tymi dwoma genotypami zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej przez 6-8 tygodni placebo lub deksametazon oprócz leków przeciwgruźliczych.

Głównym celem jest ustalenie, czy genotyp LTA4H, określony podczas randomizacji, determinuje skuteczność kliniczną deksametazonu dodanego do pierwszych 6-8 tygodni leczenia przeciwgruźliczego TBM. Dokonując tej oceny, badacze nie tylko ustalają, czy deksametazon zwiększa przeżywalność i zmniejsza częstość występowania nowych zdarzeń neurologicznych (pierwszorzędowy punkt końcowy), ale także czy zmniejsza niepełnosprawność ocenianą na podstawie zmodyfikowanej skali Rankina 12 miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Pierwszorzędowym punktem końcowym jest zgon lub nowy incydent neurologiczny (zdefiniowany jako spadek wyniku w skali Glasgow o ≥2 punkty przez ≥2 dni w stosunku do najwyższej odnotowanej wcześniej oceny w śpiączce Glasgow (w tym wartości wyjściowej) lub wystąpienie któregokolwiek z następujących klinicznych zdarzeń niepożądanych: objawy móżdżkowe, ogniskowe objawy neurologiczne lub nowy początek drgawek) w ciągu 12 miesięcy od randomizacji.

Drugim celem jest zbadanie alternatywnych strategii postępowania w podgrupie pacjentów, u których doszło do polekowego uszkodzenia wątroby, które umożliwią bezpieczną kontynuację leczenia ryfampicyną i izoniazydem, gdy tylko będzie to możliwe. Badacze przeprowadzą otwarte, randomizowane porównanie trzech strategii zarządzania w celu wykazania, która strategia skutkuje najmniejszą przerwą w leczeniu R i H. Wszyscy pacjenci włączeni do badania będą kwalifikować się do wzięcia udziału w tym badaniu, z wyjątkiem tych, u których stwierdzono TBM wywołaną przez M. tuberculosis oporną na izoniazyd lub MDR. Zgoda będzie wymagana podczas włączenia, z możliwością włączenia pacjentów do badania głównego, ale nie do „badania dotyczącego strategii uszkodzenia wątroby wywołanego lekami”.

Kwalifikujący się pacjenci zostaną losowo przydzieleni do jednej z trzech strategii:

1. Obserwuj: mierz transaminazy, bilirubinę i INR co 3 dni; nie zmieniaj/odstawiaj leków przeciwgruźliczych, chyba że transaminazy wzrosną do ≥10x normalnego lub bilirubina całkowita wzrośnie >2,0 mg/dl (>34 µmol/L), lub INR >1,5 lub nasilą się objawy zapalenia wątroby (nudności, wymioty, ból brzucha ), w takim przypadku przejdź do Strategii 3.
2. Zatrzymaj sam pirazynamid (Z). Obserwuj, mierz transaminazy, bilirubinę i INR co 3 dni. Jeśli aktywność aminotransferaz nie spadnie poniżej 5x ULN do 5 dnia lub stężenie bilirubiny całkowitej wzrośnie o >2,0 mg/dl (>34 µmol/l) lub INR >1,5 lub objawy zapalenia wątroby nasilają się w dowolnym momencie (nudności, wymioty, ból brzucha) , przejdź do Strategii 3.
3. Obecny standard opieki (aktualne wytyczne USA CDC): natychmiast odstawić ryfampicynę (R), izoniazyd (H) i Z i dodać lewofloksacynę i aminoglikozyd do etambutolu. Rozpocznij ponownie R (w pełnej dawce), gdy aktywność aminotransferaz spadnie poniżej 2X GGN i nie wystąpią objawy zapalenia wątroby. Jeśli po 7 dniach nie nastąpi wzrost aktywności aminotransferaz, dodaj izoniazyd (w pełnej dawce) i odstaw lewofloksacynę i aminoglikozyd. Jeśli transaminazy pozostają prawidłowe po pełnej dawce R i H, Z jest prawdopodobną przyczyną i nie należy jej wznawiać, a czas trwania leczenia należy wydłużyć do ≥12 miesięcy. Jeśli aktywność aminotransferaz wzrośnie ≥ 5x GGN lub ≥3x GGN z objawami, w dowolnym momencie po ponownym wprowadzeniu R i/lub H lekarz powinien przerwać R i/lub H (w zależności od tego, co było związane ze wzrostem aktywności aminotransferaz). Jeśli nie można zastosować ani R, ani H, należy leczyć lewofloksacyną, aminoglikozydem i etambutolem. Jeśli można zastosować R, ale nie H, należy zastosować R, lewofloksacynę i etambutol. Jeśli można zastosować H, ale nie R, należy zastosować H, lewofloksacynę i etambutol.

Pierwszorzędowym punktem końcowym jest odsetek czasu w ciągu 60 dni po randomizacji, podczas którego nie podano ryfampicyny ani izoniazydu (lub pacjent nie żyje). Na przykład, jeśli RH zostanie przerwane na 18 dni, a uczestnik umrze 48 dni po randomizacji, punkt końcowy wyniesie 50% [(18+(60-48))/60]. Ryfampicyna i izoniazyd są uważane za leki krytyczne we wczesnym leczeniu TBM; niemożność zastosowania tych środków (z powodu oporności bakterii lub nietolerancji pacjenta) wiąże się ze złymi wynikami. Oczekuje się, że zdecydowana większość przerw będzie krótsza niż jeden miesiąc w przypadku strategii 3 (standard opieki), ale ponieważ strategie zarządzania 1 i 2 opóźniają punkt czasowy przerwy, wybrano dłuższy okres odcięcia wynoszący 60 dni.