Leucotriene A4 idrolasi Prova stratificata di corticosteroidi aggiuntivi per adulti non infetti da HIV con meningite tubercolare

C'è un'ipotesi di lunga data che la morte per TBM derivi da un'eccessiva risposta infiammatoria intracerebrale. Il corollario di questa ipotesi è stato che il trattamento antinfiammatorio aggiuntivo con corticosteroidi (ad es. desametasone) migliora la sopravvivenza, che è stata dimostrata in individui prevalentemente non infetti da HIV in un piccolo numero di studi. Tuttavia, il modo in cui i corticosteroidi migliorano la sopravvivenza, e se lo fanno in tutti i pazienti, rimane incerto ed è al centro dello studio LAST ACT.

Il desametasone aggiuntivo potrebbe migliorare i risultati della TBM controllando la risposta infiammatoria intracerebrale precoce, riducendo l'edema cerebrale e la pressione intracranica e potrebbe prevenire le complicanze potenzialmente letali dell'idrocefalo, dell'infarto e della formazione di tubercoloma. Nonostante l'attento studio di tutti i partecipanti arruolati nell'ultimo studio sul desametasone condotto in Vietnam, non è stato riscontrato un effetto antinfiammatorio legato all'esito. Una spiegazione per questi risultati sconcertanti fu disponibile solo dopo la successiva scoperta che una comune variante del promotore funzionale (transizione C/T) nel gene che codifica la leucotriene A4 idrolasi (LTA4H), che determina l'equilibrio degli eicosanoidi pro e antinfiammatori, appariva prevedere il fenotipo infiammatorio pre-trattamento e la risposta al desametasone nei partecipanti non infetti da HIV.

In uno studio retrospettivo, analizzando adulti vietnamiti non infetti da HIV con TBM arruolati nel precedente studio randomizzato controllato di desametasone aggiuntivo, i ricercatori hanno scoperto che il beneficio di sopravvivenza del desametasone era limitato ai pazienti con genotipo LTA4H TT iper-infiammatorio, con possibili danni suggeriti nei pazienti con genotipo CC ipoinfiammatorio. Questi risultati preliminari hanno suggerito che il genotipo LTA4H potrebbe essere un determinante critico dell'infiammazione e di conseguenza della risposta al trattamento antinfiammatorio aggiuntivo.

Recentemente, i ricercatori hanno esteso queste osservazioni originali in una nuova coorte di 786 adulti vietnamiti caratterizzati in modo prospettico con TBM, i quali hanno ricevuto corticosteroidi. In questa nuova coorte i ricercatori hanno scoperto che il genotipo LTA4H influenza la sopravvivenza dei pazienti non infetti da HIV, ma non quelli infetti da HIV nei pazienti trattati con desametasone. I pazienti con genotipo TT avevano una probabilità significativamente maggiore di sopravvivere rispetto ai pazienti con genotipo CC sia mediante analisi univariata che multivariata, il che conferma i risultati precedenti.

I ricercatori hanno ora due studi indipendenti che suggeriscono che LTA4H influenza il fenotipo infiammatorio pre-trattamento negli adulti vietnamiti non infetti da HIV e la sopravvivenza indotta dal desametasone. I ricercatori ora vogliono condurre un RCT che definisca la pratica che affronti l'ipotesi che negli adulti non infetti da HIV con TBM, il genotipo LTA4H possa essere utilizzato per selezionare quelli che hanno maggiori probabilità di beneficiare del desametasone.

I dati suggeriscono fortemente che i pazienti con genotipo LTA4H TT "iperinfiammatorio" con TBM traggono beneficio dal desametasone. Pertanto, questi pazienti saranno arruolati nello studio e seguiti per 12 mesi, ma riceveranno desametasone in aperto per le prime 6-8 settimane di trattamento antitubercolare.

I dati supportano l'ipotesi che il desametasone aggiuntivo non porti benefici e possa causare danni se somministrato ad adulti vietnamiti di genotipo LTA4H CT o CC con TBM. Pertanto, i partecipanti con questi due genotipi saranno randomizzati per ricevere 6-8 settimane di placebo o desametasone oltre ai farmaci anti-tubercolosi.

L'obiettivo primario è determinare se il genotipo LTA4H, definito alla randomizzazione, determini l'efficacia clinica del desametasone quando aggiunto alle prime 6-8 settimane di trattamento antitubercolare della TBM. Nel fare questa valutazione i ricercatori non solo determinano se il desametasone aumenta la sopravvivenza e riduce l'incidenza di nuovi eventi neurologici (l'endpoint primario), ma anche se riduce la disabilità valutata dal punteggio Rankin modificato 12 mesi dopo l'inizio del trattamento. L'endpoint primario è la morte o un nuovo evento neurologico (definito come una diminuzione del punteggio del coma di Glasgow di ≥2 punti per ≥2 giorni rispetto al punteggio del coma di Glasgow più alto registrato in precedenza (compreso il basale) o l'insorgenza di uno qualsiasi dei seguenti eventi avversi clinici: sintomi cerebellari, segni neurologici focali o nuova insorgenza di convulsioni) durante 12 mesi dalla randomizzazione.

L'obiettivo secondario è quello di studiare strategie di gestione alternative in un sottogruppo di pazienti che sviluppano danno epatico indotto da farmaci che consentiranno la continuazione sicura della terapia con rifampicina e isoniazide quando possibile. Gli investigatori eseguiranno un confronto aperto e randomizzato di tre strategie di gestione con l'obiettivo di dimostrare quale strategia si traduce nella minima interruzione del trattamento con R e H. Tutti i pazienti arruolati nello studio saranno idonei a prendere parte a questo studio, ad eccezione di quelli noti per avere TBM causata da resistente all'isoniazide o MDR M. tuberculosis. Il consenso sarà richiesto al momento dell'arruolamento, con la possibilità per i pazienti di iscriversi allo studio principale, ma non allo "studio strategico sul danno epatico indotto da farmaci".

I pazienti idonei saranno randomizzati a una delle tre strategie:

1. Osservare: misurare le transaminasi, la bilirubina e l'INR ogni 3 giorni; non modificare/interrompere i farmaci antitubercolari a meno che le transaminasi non aumentino a valori ≥10 volte normali o la bilirubina totale aumenti >2,0 mg/dl (>34 µmol/L) o l'INR >1,5 o i sintomi dell'epatite non peggiorino (nausea, vomito, dolore addominale ), nel qual caso vai alla Strategia 3.
2. Interrompere Pyrazinamide (Z) da solo. Osservare, misurando le transaminasi, la bilirubina e l'INR ogni 3 giorni. Se le transaminasi non scendono a < 5x ULN entro il giorno 5, o la bilirubina totale aumenta >2,0 mg/dl (>34 µmol/L), o l'INR >1,5 o i sintomi dell'epatite peggiorano in qualsiasi momento (nausea, vomito, dolore addominale) , vai a Strategia 3.
3. Attuale standard di cura (le attuali linee guida USA CDC): sospendere immediatamente rifampicina (R), isoniazide (H) e Z e aggiungere levofloxacina e un aminoglicoside all'etambutolo. Riavviare R (a dose piena) una volta che le transaminasi sono <2X ULN e nessun sintomo di epatite. In assenza di aumento delle transaminasi dopo 7 giorni, aggiungere isoniazide (a dose piena) e sospendere levofloxacina e aminoglicoside. Se le transaminasi rimangono normali alla dose piena R e H, Z era la causa probabile e non deve essere ripreso e la durata del trattamento deve essere estesa a ≥12 mesi. Se le transaminasi aumentano ≥ 5x ULN, o ≥3x ULN con sintomi, in qualsiasi momento dopo la reintroduzione di R e/o H il medico deve interrompere R e/o H (a seconda di quale sia stato associato all'aumento delle transaminasi). Se non è possibile utilizzare né R né H, trattare con levofloxacina, un aminoglicoside ed etambutolo. Se si può usare R, ma non H, trattare con R, levofloxacina ed etambutolo. Se si può usare H, ma non R, trattare con H, levofloxacina ed etambutolo.

L'endpoint primario è la percentuale di tempo nei 60 giorni successivi alla randomizzazione durante il quale non vengono somministrati né rifampicina né isoniazide (o il soggetto è morto). Ad esempio, se l'RH viene interrotto per 18 giorni e il partecipante muore 48 giorni dopo la randomizzazione, l'endpoint sarà 50% [(18+(60-48))/60]. La rifampicina e l'isoniazide sono considerati farmaci critici nel trattamento precoce della TBM; l'incapacità di utilizzare questi agenti (a causa della resistenza batterica o dell'intolleranza del paziente) è associata a scarsi risultati. La stragrande maggioranza delle interruzioni dovrebbe essere inferiore a un mese per la strategia 3 (standard di cura), ma poiché le strategie di gestione 1 e 2 ritardano il momento dell'interruzione, è stato scelto un limite più lungo di 60 giorni.