Leukotriene A4 Hydrolase stratifisert utprøving av tilleggskortikosteroider for HIV-uinfiserte voksne med tuberkuløs meningitt

Det er en langvarig hypotese om at død fra TBM skyldes en overdreven intracerebral inflammatorisk respons. Konsekvensen av denne hypotesen har vært at tilleggsbehandling med antiinflammatorisk behandling med kortikosteroider (f. deksametason) forbedrer overlevelsen, noe som er påvist hos hovedsakelig HIV-uinfiserte individer i et lite antall studier. Men hvordan kortikosteroider forbedrer overlevelsen, og om de gjør det hos alle pasienter, er fortsatt usikkert og er fokuset i LAST ACT-studien.

Tilleggsmiddel deksametason kan forbedre resultatene fra TBM ved å kontrollere den tidlige intracerebrale inflammatoriske responsen, redusere cerebralt ødem og intrakranielt trykk, og det kan forhindre potensielt livstruende komplikasjoner av hydrocephalus, infarkt og tuberkulomdannelse. Til tross for den omhyggelige studien av alle deltakerne som var registrert i den siste deksametasonstudien utført i Vietnam, ble det ikke funnet en antiinflammatorisk effekt knyttet til utfallet. En forklaring på disse forvirrende funnene kom først etter den påfølgende oppdagelsen av at en vanlig funksjonell promotervariant (C/T-overgang) i genet som koder for leukotrien A4-hydrolase (LTA4H), som bestemmer balansen mellom pro- og anti-inflammatoriske eikosanoider, dukket opp. å forutsi inflammatorisk fenotype før behandling og respons på deksametason hos HIV-uinfiserte deltakere.

I en retrospektiv studie, som analyserte HIV-uinfiserte vietnamesiske voksne med TBM registrert i den tidligere randomiserte kontrollerte studien med tilleggsdeksametason, fant forskerne at overlevelsesfordelen med deksametason var begrenset til de hyperinflammatoriske LTA4H TT-genotypepasientene, med mulig skade antydet. hos pasienter med hypoinflammatorisk CC-genotype. Disse foreløpige funnene antydet at LTA4H-genotype kan være en kritisk determinant for betennelse og følgelig av tilleggsbehandling med antiinflammatorisk behandling.

Nylig har etterforskerne utvidet disse originale observasjonene i en ny kohort av 786 prospektivt karakteriserte vietnamesiske voksne med TBM, som alle mottok kortikosteroider. I denne nye kohorten fant etterforskerne at LTA4H-genotype påvirker overlevelsen til HIV-uinfiserte pasienter, men ikke de som er infisert med HIV hos pasienter som får deksametason. TT-genotypepasienter hadde signifikant større sannsynlighet for å overleve enn CC-genotypepasienter ved både univariabel og multivariabel analyse, noe som bekrefter de tidligere funnene.

Etterforskerne har nå to uavhengige studier som antyder at LTA4H påvirker inflammatorisk fenotype før behandling hos HIV-uinfiserte vietnamesiske voksne og deksametasonindusert overlevelse. Etterforskerne ønsker nå å gjennomføre en praksisdefinerende RCT som tar for seg hypotesen om at hos HIV-uinfiserte voksne med TBM, kan LTA4H-genotypen brukes til å velge de som mest sannsynlig vil ha nytte av deksametason.

Dataene tyder sterkt på at "hyperinflammatoriske" LTA4H TT genotypepasienter med TBM har nytte av deksametason. Derfor vil disse pasientene bli registrert i studien og følges opp i 12 måneder, men vil motta åpen deksametason de første 6-8 ukene med anti-tuberkulosebehandling.

Dataene støtter hypotesen om at tilleggsdeksametason ikke er til nytte, og kan forårsake skade, når det gis til LTA4H CT eller CC-genotype vietnamesiske voksne med TBM. Derfor vil deltakere med disse to genotypene randomiseres til å motta 6-8 uker med placebo eller deksametason i tillegg til anti-tuberkulosemedisiner.

Hovedmålet er å bestemme om LTA4H-genotype, definert ved randomisering, bestemmer deksametasons kliniske effektivitet når det legges til de første 6-8 ukene med anti-tuberkulosebehandling av TBM. Ved å gjøre denne vurderingen avgjør etterforskerne ikke bare om deksametason øker overlevelsen og reduserer forekomsten av nye nevrologiske hendelser (det primære endepunktet), men også om det reduserer funksjonshemming vurdert av den modifiserte Rankin-skåren 12 måneder etter behandlingsstart. Det primære endepunktet er død eller ny nevrologisk hendelse (definert som et fall i Glasgow koma-skåre med ≥2 poeng i ≥2 dager fra den høyeste tidligere registrerte Glasgow-komaskåren (inkludert baseline) eller utbruddet av noen av følgende kliniske bivirkninger: cerebellare symptomer, fokale nevrologiske tegn eller nye anfall) i løpet av 12 måneder fra randomisering.

Det sekundære målet er å undersøke alternative behandlingsstrategier hos en undergruppe av pasienter som utvikler medikamentindusert leverskade som vil muliggjøre sikker fortsettelse av rifampicin- og isoniazidbehandling når det er mulig. Etterforskerne skal utføre en åpen, randomisert sammenligning av tre håndteringsstrategier med mål om å demonstrere hvilken strategi som gir minst avbrudd i R- og H-behandling. Alle pasienter som er registrert i studien vil være kvalifisert til å delta i denne studien, med unntak av de som er kjent for å ha TBM forårsaket av isoniazid-resistente eller MDR M. tuberculosis. Samtykke vil bli innhentet ved påmelding, med en mulighet gitt til pasienter om å melde seg inn i hovedstudien, men ikke "legemiddelindusert leverskadestrategistudie".

Kvalifiserte pasienter vil bli randomisert til en av tre strategier:

1. Observer: mål transaminaser, bilirubin og INR hver 3. dag; ikke bytt/stopp anti-tuberkulosemedisiner med mindre transaminaser stiger til ≥10x normal, eller total bilirubin stiger >2,0mg/dl (>34 µmol/L), eller INR >1,5 eller symptomer på hepatitt forverres (kvalme, oppkast, magesmerter ), i så fall gå til strategi 3.
2. Stopp Pyrazinamid (Z) alene. Observer, mål transaminaser, bilirubin og INR hver 3. dag. Hvis transaminaser ikke faller til < 5x ULN på dag 5, eller total bilirubin stiger >2,0 mg/dl (>34 µmol/L), eller INR >1,5 eller symptomer på hepatitt forverres når som helst (kvalme, oppkast, magesmerter) , gå til strategi 3.
3. Gjeldende behandlingsstandard (gjeldende retningslinjer for CDC i USA): stopp rifampicin (R), isoniazid (H) og Z umiddelbart og tilsett levofloxacin og et aminoglykosid til etambutol. Start R på nytt (med full dose) når transaminaser er <2X ULN og ingen hepatittsymptomer. Hvis ingen økning i transaminaser etter 7 dager, tilsett isoniazid (i full dose) og stopp levofloxacin og aminoglykosid. Hvis transaminaser forblir normale ved full dose R og H, var Z den sannsynlige årsaken og den bør ikke startes på nytt og behandlingsvarigheten bør forlenges til ≥12 måneder. Hvis transaminaser stiger ≥ 5x ULN, eller ≥3x ULN med symptomer, bør legen når som helst etter gjeninnføring av R og/eller H stoppe R og/eller H (avhengig av hva som var assosiert med transaminaseøkningen). Hvis verken R eller H kan brukes, behandles med levofloxacin, et aminoglykosid og etambutol. Hvis R kan brukes, men ikke H, behandles med R, levofloksacin og etambutol. Hvis H kan brukes, men ikke R, behandles med H, levofloxacin og etambutol.

Det primære endepunktet er andelen tid i løpet av de 60 dagene etter randomisering der verken rifampicin eller isoniazid gis (eller personen er død). For eksempel, hvis RH avbrytes i 18 dager og deltakeren dør 48 dager etter randomisering, vil endepunktet være 50 % [(18+(60-48))/60]. Rifampicin og isoniazid anses som kritiske legemidler i tidlig TBM-behandling; manglende evne til å bruke disse midlene (enten på grunn av bakteriell resistens eller pasientintoleranse) er assosiert med dårlig resultat. De aller fleste avbruddene forventes å være kortere enn én måned for strategi 3 (omsorgsstandard), men ettersom ledelsesstrategi 1 og 2 forsinker tidspunktet for avbruddet, ble det valgt en lengre sperretid på 60 dager.