결핵성 수막염이 있는 HIV에 감염되지 않은 성인을 위한 보조 코르티코스테로이드의 Leukotriene A4 Hydrolase Stratified Trial

TBM으로 인한 사망은 과도한 뇌내 염증 반응으로 인한 것이라는 오랜 가설이 있습니다. 이 가설의 결과는 코르티코스테로이드(예: 덱사메타손)은 생존율을 향상시키며, 이는 소수의 임상시험에서 주로 HIV에 감염되지 않은 개인에게서 입증되었습니다. 그러나 코르티코스테로이드가 어떻게 생존을 개선하는지, 그리고 모든 환자에서 그렇게 하는지 여부는 여전히 불확실하며 LAST ACT 시험의 초점입니다.

부가적인 덱사메타손은 초기 뇌내 염증 반응을 조절하고 뇌부종과 두개내압을 줄임으로써 TBM의 결과를 개선할 수 있으며 잠재적으로 생명을 위협할 수 있는 수두증, 경색 및 결핵 형성의 합병증을 예방할 수 있습니다. 베트남에서 실시된 마지막 덱사메타손 시험에 등록한 모든 참가자에 대한 신중한 연구에도 불구하고 결과와 관련된 항염증 효과는 발견되지 않았습니다. 이러한 당혹스러운 발견에 대한 설명은 프로-염증성 및 항염증성 에이코사노이드의 균형을 결정하는 류코트리엔 A4 가수분해효소(LTA4H)를 인코딩하는 유전자에서 일반적인 기능적 프로모터 변형(C/T 전이)이 나타났다는 후속 발견 이후에야 밝혀졌습니다. HIV에 감염되지 않은 참가자의 치료 전 염증 표현형 및 덱사메타손에 대한 반응을 예측합니다.

후향적 연구에서 TBM을 가진 HIV에 감염되지 않은 베트남 성인을 분석하여 덱사메타손 보조제에 대한 초기 무작위 통제 시험에 등록한 결과, 연구자들은 덱사메타손의 생존 이점이 과염증성 LTA4H TT 유전자형 환자에게만 국한되어 있음을 발견했습니다. 저 염증성 CC 유전자형 환자에서. 이러한 예비 연구 결과는 LTA4H 유전자형이 염증 및 결과적으로 보조 항염증 치료 반응의 중요한 결정 인자일 수 있음을 시사했습니다.

최근 조사관은 코르티코스테로이드를 투여받은 TBM이 있는 베트남 성인 786명의 새로운 코호트에서 이러한 원래 관찰을 확장했습니다. 이 새로운 코호트에서 연구자들은 LTA4H 유전자형이 HIV에 감염되지 않은 환자의 생존에 영향을 미치지만, 덱사메타손을 투여받은 환자의 HIV에 감염된 환자에게는 영향을 미치지 않는다는 것을 발견했습니다. TT 유전자형 환자는 단변량 분석과 다변량 분석 모두에서 CC 유전자형 환자보다 생존 가능성이 훨씬 더 높았으며 이는 이전 결과를 확인합니다.

연구자들은 이제 LTA4H가 HIV에 감염되지 않은 베트남 성인의 치료 전 염증 표현형과 덱사메타손 유도 생존에 영향을 미친다는 두 가지 독립적인 연구를 진행했습니다. 조사관은 이제 TBM이 있는 HIV에 감염되지 않은 성인에서 LTA4H 유전자형을 사용하여 덱사메타손으로 가장 혜택을 받을 가능성이 높은 사람들을 선택할 수 있다는 가설을 다루는 실제 정의 RCT를 수행하기를 원합니다.

데이터는 TBM이 있는 '과염증성' LTA4H TT 유전자형 환자가 덱사메타손으로부터 혜택을 받는다는 것을 강력하게 시사합니다. 따라서 이 환자들은 시험에 등록되고 12개월 동안 추적 관찰되지만 처음 6-8주간의 항결핵 치료 동안 공개 라벨 덱사메타손을 받게 됩니다.

데이터는 보조 덱사메타손이 LTA4H CT 또는 TBM이 있는 CC-유전자형 베트남 성인에게 제공될 때 이점이 없으며 해를 끼칠 수 있다는 가설을 뒷받침합니다. 따라서 이 두 가지 유전자형을 가진 참가자는 항결핵제 외에 위약 또는 덱사메타손을 6-8주 투여하도록 무작위 배정됩니다.

1차 목표는 무작위 배정에서 정의된 LTA4H 유전자형이 TBM의 항결핵 치료 첫 6-8주에 추가될 때 덱사메타손의 임상적 효과를 결정하는지 여부를 결정하는 것입니다. 이 평가를 할 때 연구자들은 덱사메타손이 생존을 증가시키고 새로운 신경학적 사건의 발생률을 감소시키는지(일차 종점) 뿐만 아니라 치료 시작 12개월 후 수정된 Rankin 점수로 평가되는 장애를 감소시키는지 여부를 결정합니다. 1차 종료점은 사망 또는 새로운 신경학적 사건(이전에 기록된 가장 높은 Glasgow 혼수 점수(기준선 포함)에서 2일 이상 동안 Glasgow 혼수 점수가 2점 이상 하락하거나 다음 임상적 이상 반응의 시작으로 정의됨)입니다. 무작위배정으로부터 12개월 동안 소뇌 증상, 국소 신경학적 징후 또는 발작의 새로운 발병).

두 번째 목표는 가능할 때마다 리팜피신 및 이소니아지드 요법의 안전한 지속을 가능하게 하는 약물 유발 간 손상이 발생한 환자의 하위 집합에서 대체 관리 전략을 조사하는 것입니다. 조사관은 어떤 전략이 R 및 H 치료 중단을 최소화하는지 입증할 목적으로 세 가지 관리 전략의 공개 무작위 비교를 수행할 것입니다. 시험에 등록된 모든 환자는 이 연구에 참여할 자격이 있으며, isoniazid 내성 또는 MDR M. tuberculosis로 인한 TBM이 있는 것으로 알려진 환자는 예외입니다. 등록 시 동의를 구하고 환자에게 주요 연구에 등록할 수 있는 옵션을 제공하지만 '약물 유발 간 손상 전략 연구'에는 참여하지 않습니다.

적격 환자는 다음 세 가지 전략 중 하나로 무작위 배정됩니다.

1. 관찰: 3일마다 트랜스아미나제, 빌리루빈 및 INR을 측정합니다. 트랜스아미나제가 정상의 ≥10배로 상승하거나 총 빌리루빈이 >2.0mg/dl(>34μmol/L)로 상승하거나 INR >1.5 또는 간염 증상(메스꺼움, 구토, 복통)이 악화되지 않는 한 항결핵제를 변경하거나 중단하지 마십시오. ), 이 경우 전략 3으로 이동합니다.
2. 피라진아마이드(Z)만 중단하십시오. 3일마다 트랜스아미나제, 빌리루빈 및 INR을 측정하면서 관찰하십시오. 트랜스아미나제가 5일까지 ULN의 5배 미만으로 떨어지지 않거나, 총 빌리루빈이 >2.0mg/dl(>34μmol/L) 상승하거나, INR >1.5이거나 간염 증상이 언제든지 악화되는 경우(메스꺼움, 구토, 복통) , 전략 3으로 이동합니다.
3. 현재 치료 표준(현재 미국 CDC 지침): 리팜피신(R), 이소니아지드(H) 및 Z를 즉시 중단하고 에탐부톨에 레보플록사신 및 아미노글리코시드를 추가합니다. 아미노전이효소가 ULN의 2배 미만이고 간염 증상이 없으면 R(최대 용량으로)을 다시 시작하십시오. 7일 후에도 트랜스아미나제가 증가하지 않으면 이소니아지드(최대 용량)를 추가하고 레보플록사신과 아미노글리코사이드를 중단합니다. 전용량 R 및 H에서 아미노전이효소가 정상인 경우 Z가 원인일 가능성이 있으므로 다시 시작해서는 안 되며 치료 기간을 ≥12개월로 연장해야 합니다. 아미노전이효소가 정상상한치의 5배 이상 상승하거나 정상상한치의 3배 이상 상승하는 경우, 의사는 R 및/또는 H를 재도입한 후 언제라도 R 및/또는 H를 중단해야 합니다(전아미나제 상승과 관련된 항목에 따라 다름). R 또는 H를 모두 사용할 수 없는 경우 아미노글리코시드 및 에탐부톨인 레보플록사신으로 치료하십시오. R을 사용할 수 있지만 H를 사용할 수 없는 경우 R, levofloxacin 및 ethambutol로 치료하십시오. H를 사용할 수 있지만 R을 사용할 수 없는 경우 H, levofloxacin 및 ethambutol로 치료하십시오.

1차 종점은 무작위 배정 후 60일 동안 리팜피신이나 이소니아지드를 투여하지 않은(또는 피험자가 사망한) 시간의 비율입니다. 예를 들어, RH가 18일 동안 중단되고 참가자가 무작위화 후 48일에 사망하는 경우 종점은 50%[(18+(60-48))/60]입니다. Rifampicin과 isoniazid는 초기 TBM 치료에서 중요한 약물로 간주됩니다. 이러한 약제를 사용할 수 없는 경우(박테리아 저항성 또는 환자 불내성으로 인해) 좋지 않은 결과와 관련이 있습니다. 대부분의 중단은 전략 3(표준 치료)의 경우 1개월 미만일 것으로 예상되지만 관리 전략 1과 2가 중단 시점을 지연시키기 때문에 60일이라는 더 긴 컷오프가 선택되었습니다.