Stratifizierte Leukotrien-A4-Hydrolase-Studie mit adjunktiven Kortikosteroiden für nicht HIV-infizierte Erwachsene mit tuberkulöser Meningitis

Es gibt eine seit langem bestehende Hypothese, dass der Tod durch TBM auf eine übermäßige intrazerebrale Entzündungsreaktion zurückzuführen ist. Die Folge dieser Hypothese war, dass eine begleitende entzündungshemmende Behandlung mit Kortikosteroiden (z. Dexamethason) verbessert das Überleben, was in einer kleinen Anzahl von Studien bei überwiegend nicht HIV-infizierten Personen nachgewiesen wurde. Wie Kortikosteroide das Überleben verbessern und ob sie dies bei allen Patienten tun, bleibt jedoch ungewiss und steht im Mittelpunkt der LAST ACT-Studie.

Adjunktives Dexamethason könnte die Ergebnisse von TBM verbessern, indem es die frühe intrazerebrale Entzündungsreaktion kontrolliert, das Hirnödem und den intrakraniellen Druck reduziert, und es kann die potenziell lebensbedrohlichen Komplikationen von Hydrozephalus, Infarkt und Tuberkulombildung verhindern. Trotz der sorgfältigen Untersuchung aller Teilnehmer der letzten in Vietnam durchgeführten Dexamethason-Studie wurde keine entzündungshemmende Wirkung im Zusammenhang mit dem Ergebnis festgestellt. Eine Erklärung für diese rätselhaften Befunde ergab sich erst aus der anschließenden Entdeckung, dass eine gemeinsame funktionelle Promotorvariante (C/T-Übergang) im Gen, das die Leukotrien-A4-Hydrolase (LTA4H) kodiert, auftauchte, das das Gleichgewicht von entzündungsfördernden und entzündungshemmenden Eicosanoiden bestimmt um den entzündlichen Phänotyp vor der Behandlung und die Reaktion auf Dexamethason bei HIV-nicht infizierten Teilnehmern vorherzusagen.

In einer retrospektiven Studie, in der HIV-nicht-infizierte vietnamesische Erwachsene mit TBM analysiert wurden, die in die frühere randomisierte kontrollierte Studie mit adjunktivem Dexamethason aufgenommen wurden, stellten die Forscher fest, dass der Überlebensvorteil von Dexamethason auf die Patienten mit hyperinflammatorischem LTA4H-TT-Genotyp beschränkt war, wobei ein möglicher Schaden vermutet wurde bei Patienten mit hypoinflammatorischem CC-Genotyp. Diese vorläufigen Ergebnisse deuten darauf hin, dass der LTA4H-Genotyp eine entscheidende Determinante für Entzündungen und folglich für das Ansprechen auf eine begleitende entzündungshemmende Behandlung sein könnte.

Kürzlich haben die Forscher diese ursprünglichen Beobachtungen auf eine neue Kohorte von 786 prospektiv charakterisierten vietnamesischen Erwachsenen mit TBM ausgeweitet, die alle Kortikosteroide erhielten. In dieser neuen Kohorte stellten die Forscher fest, dass der LTA4H-Genotyp das Überleben von HIV-nicht infizierten Patienten beeinflusst, aber nicht von HIV-infizierten Patienten, die Dexamethason erhalten. Patienten mit TT-Genotyp hatten eine signifikant höhere Überlebenswahrscheinlichkeit als Patienten mit CC-Genotyp, sowohl in der univariablen als auch in der multivariablen Analyse, was die früheren Ergebnisse bestätigt.

Die Forscher verfügen jetzt über zwei unabhängige Studien, die darauf hindeuten, dass LTA4H den entzündlichen Phänotyp vor der Behandlung bei nicht mit HIV infizierten vietnamesischen Erwachsenen und das durch Dexamethason induzierte Überleben beeinflusst. Die Forscher wollen nun eine praxisbestimmende RCT durchführen, die sich mit der Hypothese befasst, dass bei HIV-nicht-infizierten Erwachsenen mit TBM der LTA4H-Genotyp verwendet werden kann, um diejenigen auszuwählen, die am wahrscheinlichsten von Dexamethason profitieren.

Die Daten deuten stark darauf hin, dass Patienten mit „hyperinflammatorischem“ LTA4H TT-Genotyp mit TBM von Dexamethason profitieren. Daher werden diese Patienten in die Studie aufgenommen und 12 Monate lang nachbeobachtet, erhalten jedoch in den ersten 6-8 Wochen der Anti-Tuberkulose-Behandlung Open-Label-Dexamethason.

Die Daten stützen die Hypothese, dass zusätzliches Dexamethason keinen Nutzen bringt und Schaden anrichten kann, wenn es an vietnamesische Erwachsene mit LTA4H CT oder CC-Genotyp mit TBM verabreicht wird. Daher werden Teilnehmer mit diesen beiden Genotypen randomisiert, um 6-8 Wochen Placebo oder Dexamethason zusätzlich zu Anti-Tuberkulose-Medikamenten zu erhalten.

Das primäre Ziel besteht darin, festzustellen, ob der bei der Randomisierung definierte LTA4H-Genotyp die klinische Wirksamkeit von Dexamethason bestimmt, wenn es zu den ersten 6-8 Wochen der Anti-Tuberkulose-Behandlung von TBM hinzugefügt wird. Bei dieser Bewertung bestimmen die Prüfärzte nicht nur, ob Dexamethason die Überlebenszeit erhöht und die Inzidenz neuer neurologischer Ereignisse (der primäre Endpunkt) reduziert, sondern auch, ob es die durch den modifizierten Rankin-Score bewertete Behinderung 12 Monate nach Behandlungsbeginn reduziert. Der primäre Endpunkt ist Tod oder neues neurologisches Ereignis (definiert als Abfall des Glasgow-Coma-Scores um ≥2 Punkte für ≥2 Tage vom höchsten zuvor aufgezeichneten Glasgow-Coma-Score (einschließlich Ausgangswert) oder das Einsetzen eines der folgenden klinischen unerwünschten Ereignisse: zerebelläre Symptome, fokale neurologische Symptome oder neu aufgetretene Krampfanfälle) während 12 Monaten ab Randomisierung.

Das sekundäre Ziel ist die Untersuchung alternativer Behandlungsstrategien bei einer Untergruppe von Patienten, die eine arzneimittelinduzierte Leberschädigung entwickeln, die eine sichere Fortsetzung der Rifampicin- und Isoniazid-Therapie ermöglichen, wann immer dies möglich ist. Die Prüfärzte werden einen offenen, randomisierten Vergleich von drei Behandlungsstrategien durchführen, um zu zeigen, welche Strategie zu der geringsten Unterbrechung der R- und H-Behandlung führt. Alle Patienten, die an der Studie teilnehmen, sind zur Teilnahme an dieser Studie berechtigt, mit Ausnahme derjenigen, von denen bekannt ist, dass sie an TBM leiden, die durch Isoniazid-resistente oder MDR-M. tuberculosis verursacht wird. Die Zustimmung wird bei der Einschreibung eingeholt, wobei den Patienten die Möglichkeit eingeräumt wird, sich in die Hauptstudie einzuschreiben, jedoch nicht in die Strategiestudie zu medikamenteninduzierten Leberschäden.

Geeignete Patienten werden randomisiert einer von drei Strategien zugeteilt:

1. Beobachten: Transaminasen, Bilirubin und INR alle 3 Tage messen; Anti-Tuberkulose-Medikamente nicht wechseln/absetzen, es sei denn, die Transaminasen steigen auf ≥10x normal oder das Gesamtbilirubin steigt auf >2,0 mg/dl (>34 µmol/l) oder INR >1,5 oder die Symptome einer Hepatitis verschlechtern sich (Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen). ), gehen Sie in diesem Fall zu Strategie 3.
2. Stoppen Sie Pyrazinamid (Z) allein. Beobachten, Transaminasen, Bilirubin und INR alle 3 Tage messen. Wenn die Transaminasen bis zum 5. Tag nicht auf < 5 x ULN fallen oder das Gesamtbilirubin auf > 2,0 mg/dl (> 34 µmol/l) oder INR > 1,5 ansteigt oder sich die Symptome einer Hepatitis zu irgendeinem Zeitpunkt verschlechtern (Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen) , gehen Sie zu Strategie 3.
3. Derzeitiger Behandlungsstandard (aktuelle US-CDC-Richtlinien): Rifampicin (R), Isoniazid (H) und Z sofort absetzen und Levofloxacin und ein Aminoglykosid zu Ethambutol hinzufügen. Beginnen Sie mit R (bei voller Dosis) neu, sobald die Transaminasen < 2x ULN sind und keine Hepatitis-Symptome auftreten. Wenn nach 7 Tagen kein Anstieg der Transaminasen auftritt, fügen Sie Isoniazid (in voller Dosis) hinzu und stoppen Sie Levofloxacin und Aminoglykoside. Wenn die Transaminasen bei voller R- und H-Dosis normal bleiben, war Z die wahrscheinliche Ursache und es sollte nicht wieder begonnen werden und die Behandlungsdauer sollte auf ≥ 12 Monate verlängert werden. Wenn die Transaminasen ≥ 5x ULN oder ≥ 3x ULN mit Symptomen ansteigen, sollte der Arzt zu irgendeinem Zeitpunkt nach der Wiedereinführung von R und/oder H die R und/oder H (je nachdem, was mit dem Transaminaseanstieg verbunden war) absetzen. Wenn weder R noch H verwendet werden können, behandeln Sie mit Levofloxacin, einem Aminoglykosid und Ethambutol. Wenn R verwendet werden kann, aber nicht H, mit R, Levofloxacin und Ethambutol behandeln. Wenn H verwendet werden kann, aber nicht R, mit H, Levofloxacin und Ethambutol behandeln.

Der primäre Endpunkt ist der Anteil der Zeit in den 60 Tagen nach der Randomisierung, während der weder Rifampicin noch Isoniazid verabreicht werden (oder der Patient verstorben ist). Wenn beispielsweise die RH für 18 Tage unterbrochen wird und der Teilnehmer 48 Tage nach der Randomisierung stirbt, beträgt der Endpunkt 50 % [(18+(60-48))/60]. Rifampicin und Isoniazid gelten als kritische Medikamente in der frühen TBM-Behandlung; die Unfähigkeit, diese Mittel zu verwenden (entweder durch Bakterienresistenz oder Unverträglichkeit des Patienten), ist mit einem schlechten Ergebnis verbunden. Die überwiegende Mehrheit der Unterbrechungen wird für Strategie 3 (Standardbehandlung) voraussichtlich kürzer als ein Monat sein, aber da die Managementstrategien 1 und 2 den Zeitpunkt der Unterbrechung verzögern, wurde eine längere Frist von 60 Tagen gewählt.