组胺药效学的体内评估

本研究的总体目标是开发和验证适用于儿科的非侵入性方法，这些方法足以直接评估基因型-表型关联，作为能够改变微血管功能的药物浓度效应曲线的决定因素。 该项目的具体目标是评估通过先前验证的激光多普勒技术确定的微血管血流量是否可以用作可靠的替代终点，能够在功能上区分对组胺生物转化具有定量重要性的基因多态性的影响。 研究人员假设微血管血流速度可用作有效的替代标记物，以区分主要负责组胺生物转化的酶等位基因变异的功能后果。

该项目包括两部分：

1. 在儿科队列中验证组胺离子电渗疗法（通过激光多普勒血流计测量微血管血流量）作为药理学激发试验，能够可靠地表征皮肤微血管系统对该异物的正常生理反应，该研究针对 50 名患有诊断的儿童进行了研究过敏性疾病或其他“过敏”病症，其中抗组胺药治疗代表医疗“护理标准”。 受试者将同时（在对侧肢体上）通过“金标准”皮肤点刺试验（通过风团和耀斑反应的连续评估评估时间依赖性反应）和先前描述的离子电渗疗法技术（通过微血管连续评估的时间依赖性反应评估）接受组胺挑战使用经过验证的激光多普勒技术进行血液流动）。此外，将从这些受试者中分离出 DNA 以进行基因分型，如第 2 部分所述）。
2. 评估微血管对组胺挑战的反应作为替代标记，能够在功能上区分多态表达基因的基因型-表型关联，这些基因在调节组胺的生物转化和药理学失活方面具有重要的数量，首先通过对另外 150 名已明确诊断为过敏的受试者进行基因分型来解决用抗组胺药治疗代表医学“护理标准”的疾病。 因此，将从总共 200 名受试者中获得主要感兴趣的候选基因、组胺-N-甲基转移酶 (HNMT) 和二胺氧化酶 (DAO) 的基因型数据。 基于已知的 HNMT（主要负责组胺生物转化的酶）的基因型-表型关联，将从使用极端不一致表型方法研究的受试者中选出两组受试者：根据基因型预测受试者具有降低的 HMNT 活性（即，具有 1 个或 0 个功能等位基因的受试者）和预计具有正常酶活性的受试者（即具有两个功能等位基因的受试者）。 然后，这些研究参与者将接受通过离子电渗疗法进行的经皮组胺挑战，然后使用已建立的激光多普勒技术重复评估通过时间平均测量血流速度反映的微血管反应性。 来自激光多普勒评估的血流速度和其他参数的统计分析将用作主要结果测量，用于比较两个研究队列的 HNMT 和 DAO 表达及其功能后果，使用组胺反应作为替代评估表型。