多尼培南在发热性中性粒细胞减少患者中的药代动力学/药效学研究

背景：多利培南是第 2 组碳青霉烯，对包括铜绿假单胞菌在内的革兰氏阴性菌具有增强的体外活性。 目前，缺乏关于多尼培南在发热性中性粒细胞减少症患者中的药代动力学/药效学数据。

目的：对发热性中性粒细胞减少患者服用两剂多尼培南进行药代动力学和安全性评估，并提供针对常见革兰氏阴性病原体获得有效药物暴露的概率估计。

方法：我们从 12 名发热性中性粒细胞减少症成年患者身上获取了多份血样，这些患者每 8 小时接受 500 mg 或 1000 mg 多尼培南静脉注射超过 4 小时。 在至少 2 次给药后，在给药开始后 1、4、6 和 8 小时通过有效的 HPLC 测定法测量每个受试者的血清浓度。 从这些血清水平推导出的药代动力学 (PK) 参数用于对最小抑菌浓度 (MIC) 为 0.008 至 64 mg/L 的细菌进行 5000 名患者的蒙特卡罗模拟，以确定游离药物浓度 > MIC 的时间概率估计值（ fT>MIC）。

结果：这些患者的平均 PK 参数为 43.9 L 的分布容积 (Vd)、0.37 hr -1 的消除速率常数 (k)、14.4 L/h 的总清除率 (Cl) 和低于浓度-时间曲线 (AUC) 为 57.6 mg∙h/L。 对于 MIC ≤ 2.0 和 ≤ 4.0 mg/L 且剂量分别为 500 mg 和 1000 mg 的细菌，获得了 90% 的最佳目标实现概率 (40% fT>MIC)。 在这些患者中未观察到与多尼培南相关的不良事件。

结论：对多尼培南的分析结果表明，可能需要更高的剂量和更长的输注时间才能最佳地治疗选定的革兰氏阴性菌（例如。 发热性中性粒细胞减少症患者的铜绿假单胞菌）