Farmakokinetisk/farmakodynamisk undersøgelse af doripenem hos febrile neutropene patienter

Baggrund: Doripenem er et gruppe 2-carbapenem med øget in vitro-aktivitet mod gramnegative bakterier inklusive Pseudomonas aeruginosa. I øjeblikket er der mangel på farmakokinetiske/farmakodynamiske data om doripenem hos patienter med febril neutropeni.

Formål: At udføre en farmakokinetisk og sikkerhedsevaluering af to doser doripenem hos febrile neutropene patienter og give sandsynlighedsestimater for at opnå effektiv lægemiddeleksponering mod almindelige gramnegative patogener.

Metoder: Vi fik flere blodprøver fra 12 voksne patienter med febril neutropeni, som fik enten 500 mg eller 1000 mg doripenem IV over 4 timer hver 8. time. Efter mindst 2 doser blev serumkoncentrationerne målt i hvert individ 1, 4, 6 og 8 timer efter påbegyndelse af en dosis ved et valideret HPLC-assay. De afledte farmakokinetiske (PK) parametre fra disse serumniveauer blev brugt til at udføre en Monte Carlo-simulering på 5000 patienter mod bakterier med minimale hæmmende koncentrationer (MIC'er) på 0,008 til 64 mg/L for at bestemme sandsynlighedsestimater for tid for frit lægemiddelkoncentration > MIC ( fT>MIC).

Resultater: De gennemsnitlige farmakokinetiske parametre hos disse patienter var et distributionsvolumen (Vd) på 43,9 l, en eliminationshastighedskonstant (k) på 0,37 time -1, en total clearance (Cl) på 14,4 l/time og et område under koncentration-tid-kurven (AUC) på 57,6 mg∙h/L. En optimal sandsynlighed for målopnåelse (40% fT>MIC) på 90% blev opnået mod bakterier med MIC'er ≤ 2,0 og ≤ 4,0 mg/L med henholdsvis 500 mg og 1000 mg doser. Bivirkninger forbundet med doripenem blev ikke observeret hos disse patienter.

Konklusioner: Resultaterne fra denne analyse af doripenem tyder på, at højere doser såvel som længerevarende infusioner kan være nødvendige for optimal behandling af udvalgte gramnegative bakterier (f. Pseudomonas aeruginosa) hos patienter med febril neutropeni