心力衰竭和保留射血分数的血管扩张剂治疗
有机硝酸盐和肼苯哒嗪对保留射血分数心力衰竭患者波反射和左心室结构和功能的影响
研究概览
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、美国、19104
- Philadelphia VA Medical Center
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准:
- 以前临床诊断为心力衰竭,目前有纽约心脏协会 II-IV 级症状。
- 根据主要研究者的评估,在同意前 12 个月内,在没有心血管状态变化的情况下,有临床指征的超声心动图或心室图显示 LV 射血分数 >50%。
在同意之前的 12 个月内必须至少有以下一项
- 因失代偿性心力衰竭住院
- 用静脉内袢利尿剂或血液滤过对 HF 进行急性治疗。
- 用袢利尿剂进行慢性治疗以控制 HF 症状。
- 左心房扩大或至少 II 期舒张功能不全所证实的超声心动图慢性舒张功能障碍。
- 根据上一年的实验室和化验正常上限,记录 NT-pro BNP 水平升高或其他利钠肽标记物(BNP、ANP)。
稳定的药物治疗定义为:
- 30 天内不添加或去除 ACE、ARB、β 受体阻滞剂或钙通道阻滞剂 (CCB)。
- ACE、ARB、β-受体阻滞剂或 CCB 的剂量变化在 30 天内没有超过 100%。
- 利尿剂剂量连续 10 天无变化。
排除标准:
- 窦性心律以外的心律(即心房颤动)。
- 阻止患者在走廊行走的神经肌肉、骨科或其他非心脏疾病。
- 根据医生的判断,非心脏病会将预期寿命限制在一年以下。
- 当前或预期未来需要硝酸盐治疗。
- 瓣膜疾病(> 轻度主动脉或二尖瓣狭窄;> 中度主动脉或二尖瓣反流)。
- 肥厚型心肌病。
- 已知的浸润性或炎症性心肌病(淀粉样蛋白、肉瘤)。
- 心包疾病。
- 原发性肺动脉病。
- 经历过心肌梗塞或不稳定型心绞痛,或在同意前 60 天内接受过经皮腔内冠状动脉造影 (PTCA) 或冠状动脉旁路移植术 (CABG),或在同意时需要 PTCA 或 CABG。
- 呼吸困难的其他临床重要原因,如病态肥胖或根据临床判断或使用类固醇或氧气治疗肺部疾病定义的严重肺部疾病。
- 收缩压 < 110 mmHg 或 > 180 mm Hg。
- 舒张压 < 40 mmHg 或 > 100 mmHg。
- 静息心率 (HR) > 100 bpm。
- 射血分数降低 (EF<50%) 的病史。
- 严重肾功能不全(估计 GFR <30 ml/min/1.73m2 通过修正的 MDRD 方程)GFR(mL/min/1.73 m2) = 175 x (Scr)-1.154 x(年龄)-0.203 x(如果是女性则为 0.742)x(如果是非裔美国人则为 1.210)(常规单位),这将妨碍安全施用钆进行 MRI 研究对比。
- 血红蛋白 <10 克/分升。
- 患有已知严重肝病(AST > 3 倍正常,碱性磷酸酶或胆红素 > 2 倍正常)的患者。
- 具有临床指示的压力测试的患者在入组后一年内表现出明显的缺血,随后未进行经皮或手术血运重建。
- 被列为心脏移植。
- 对硝酸异山梨酯或肼屈嗪过敏。
- 目前使用磷酸二酯酶抑制剂治疗,例如西地那非、伐地那非或他达拉非,因为硝酸盐和磷酸二酯酶抑制剂的组合可导致严重的低血压。
- 我们还将排除因具有以下绝对或相对禁忌症而不适合心脏 MRI 候选者的患者:(i) 中枢神经系统动脉瘤夹; (ii) 植入式神经刺激器; (iii) 植入式心脏起搏器或除颤器; (iv) 人工耳蜗; (v) 眼部异物(例如 金属屑); (vi) 其他植入式医疗器械:(例如 药物输液口); (vii) 胰岛素泵; (viii) 金属弹片或子弹; (ix) 幽闭恐惧症; (x) 极度肥胖导致患者无法适应窄口径扫描仪; (xi) 患者不愿接受心脏 MRI 检查。 所有有金属植入物的患者都将在 MRI 之前接受单独评估。
学习计划
研究是如何设计的?
设计细节
- 主要用途:治疗
- 分配:随机化
- 介入模型:并行分配
- 屏蔽:四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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有源比较器:硝酸异山梨酯
研究药房配制的胶囊将分两瓶提供给受试者。 对于这个介入臂,其中一个瓶子将包含活性成分硝酸异山梨酯,另一个将包含安慰剂胶囊。 硝酸异山梨酯的剂量为 20 毫克(如果是第 1 阶段)或 40 毫克(如果是第 2 阶段)。 如果所有受试者都能耐受第 1 阶段给药,则所有受试者都将被调高至第 2 阶段给药。 频率为每天三次,分别在上午 8 点、下午 2 点和晚上 8 点进行。 持续时间为 24 周。 |
登记的受试者将以盲法随机分配到 1 个硝酸异山梨酯胶囊 TID + 1 个安慰剂胶囊 TID。
此外,在随机分配至盲法研究药物之前,所有受试者都将接受单次实验室剂量的 0.4 mg 舌下含服硝酸甘油(开放标签)。
接受硝酸异山梨酯的受试者将在上午 8 点、下午 2 点和晚上 8 点给予 20mg PO,并将滴定至 40mg PO q8am、下午 2 点和晚上 8 点。
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有源比较器:硝酸异山梨酯+肼屈嗪
研究药房配制的胶囊将分两瓶提供给受试者。 对于这个介入臂,其中一个瓶子将包含活性成分硝酸异山梨酯,另一个将包含活性成分肼苯哒嗪。 硝酸异山梨酯的剂量为 20 毫克(如果是第 1 阶段)或 40 毫克(如果是第 2 阶段)。 如果所有受试者都能耐受第 1 阶段给药,则所有受试者都将被调高至第 2 阶段给药。 频率为每天三次,分别在上午 8 点、下午 2 点和晚上 8 点进行。 持续时间为 24 周。 肼苯哒嗪的剂量为 37.5 毫克(如果是第 1 阶段)或 75 毫克(如果是第 2 阶段)。 如果所有受试者都能耐受第 1 阶段给药,则所有受试者都将被调高至第 2 阶段给药。 频率为每天三次,分别在上午8点、下午2点和晚上8点进行。 持续时间为 24 周。 |
登记的受试者将以盲法随机分配至 1 个硝酸异山梨酯胶囊 TID + 1 个肼苯哒嗪胶囊 TID。
此外,在随机分配至盲法研究药物之前,所有受试者都将接受单次实验室剂量的 0.4 mg 舌下含服硝酸甘油(开放标签)。
接受硝酸异山梨酯的受试者将在上午 8 点、下午 2 点和晚上 8 点给予 20mg PO,并将滴定至 40mg PO q8am、下午 2 点和晚上 8 点。
接受肼苯哒嗪的受试者将在上午 8 点、下午 2 点和晚上 8 点给予 37.5mg PO,并将滴定至 75mg PO q8am、下午 2 点和晚上 8 点。
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安慰剂比较:安慰剂
研究药房配制的胶囊将以两瓶装的形式提供给受试者。 对于这个介入臂,两个瓶子都将包含安慰剂胶囊。 无论从第 1 阶段剂量到第 2 阶段剂量的递增剂量如何,剂量都将相同。 频率为每天三次,分别在上午8点、下午2点和晚上8点进行。 持续时间为 24 周。 |
登记的受试者将以盲法随机分配至 2 粒安慰剂胶囊 TID。
此外,在随机分配至盲法研究药物之前,所有受试者都将接受单次实验室剂量的 0.4 mg 舌下含服硝酸甘油(开放标签)。
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研究衡量的是什么?
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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波反射幅度
大体时间:24周
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后向(反射)波与前向波振幅的无量纲比。
较高的值意味着更多的波反射。
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24周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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LV质量
大体时间:24周
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通过 MRI 测量的 LV 质量,以克为单位标准化为以米为单位的高度的 1.7 次方 (m^1.7)
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24周
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生活质量(堪萨斯城心肌病问卷评分)
大体时间:24周
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生活质量,使用堪萨斯城心肌病问卷进行评估(总分,范围从 0 到 100)。
更高的价值意味着更好的生活质量。
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24周
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舒张早期二尖瓣环速度
大体时间:24周
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在基底间隔二尖瓣环处测量的舒张期二尖瓣环速度
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24周
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心肌细胞外体积分数
大体时间:24周
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心肌细胞外体积,表示为总组织体积的百分比,通过 MRI 测量(T1 映射前后钆给药)
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24周
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合作者和调查者
出版物和有用的链接
一般刊物
- Brooks D, Solway S, Gibbons WJ. ATS statement on six-minute walk test. Am J Respir Crit Care Med. 2003 May 1;167(9):1287. doi: 10.1164/ajrccm.167.9.950. No abstract available.
- Chirinos JA, Segers P. Noninvasive evaluation of left ventricular afterload: part 1: pressure and flow measurements and basic principles of wave conduction and reflection. Hypertension. 2010 Oct;56(4):555-62. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.110.157321. Epub 2010 Aug 23.
- Chirinos JA, Segers P. Noninvasive evaluation of left ventricular afterload: part 2: arterial pressure-flow and pressure-volume relations in humans. Hypertension. 2010 Oct;56(4):563-70. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.110.157339. Epub 2010 Aug 23.
- Bhuiyan T, Maurer MS. Heart Failure with Preserved Ejection Fraction: Persistent Diagnosis, Therapeutic Enigma. Curr Cardiovasc Risk Rep. 2011 Oct;5(5):440-449. doi: 10.1007/s12170-011-0184-2.
- Endo H, Shiraishi H, Yanagisawa M. Afterload reduction by hydralazine in children with a ventricular septal defect as determined by aortic input impedance. Cardiovasc Drugs Ther. 1994 Feb;8(1):161-6. doi: 10.1007/BF00877105.
- Greig LD, Leslie SJ, Gibb FW, Tan S, Newby DE, Webb DJ. Comparative effects of glyceryl trinitrate and amyl nitrite on pulse wave reflection and augmentation index. Br J Clin Pharmacol. 2005 Mar;59(3):265-70. doi: 10.1111/j.1365-2125.2004.02334.x.
- Lind L, Pettersson K, Johansson K. Analysis of endothelium-dependent vasodilation by use of the radial artery pulse wave obtained by applanation tonometry. Clin Physiol Funct Imaging. 2003 Jan;23(1):50-7. doi: 10.1046/j.1475-097x.2003.00469.x.
- Bradley JG, Davis KA. Orthostatic hypotension. Am Fam Physician. 2003 Dec 15;68(12):2393-8.
- Downing GJ, Maulik D, Phillips C, Kadado TR. In vivo correlation of Doppler waveform analysis with arterial input impedance parameters. Ultrasound Med Biol. 1993;19(7):549-59. doi: 10.1016/0301-5629(93)90078-3.
- Elkayam U, Bitar F. Effects of nitrates and hydralazine in heart failure: clinical evidence before the african american heart failure trial. Am J Cardiol. 2005 Oct 10;96(7B):37i-43i. doi: 10.1016/j.amjcard.2005.07.031. Epub 2005 Aug 9.
- Chirinos JA, Bhattacharya P, Kumar A, Proto E, Konda P, Segers P, Akers SR, Townsend RR, Zamani P. Impact of Diabetes Mellitus on Ventricular Structure, Arterial Stiffness, and Pulsatile Hemodynamics in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. J Am Heart Assoc. 2019 Feb 19;8(4):e011457. doi: 10.1161/JAHA.118.011457.
- Zamani P, Akers S, Soto-Calderon H, Beraun M, Koppula MR, Varakantam S, Rawat D, Shiva-Kumar P, Haines PG, Chittams J, Townsend RR, Witschey WR, Segers P, Chirinos JA. Isosorbide Dinitrate, With or Without Hydralazine, Does Not Reduce Wave Reflections, Left Ventricular Hypertrophy, or Myocardial Fibrosis in Patients With Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. J Am Heart Assoc. 2017 Feb 20;6(2):e004262. doi: 10.1161/JAHA.116.004262.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
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研究记录更新
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