局部晚期宫颈癌的三周一次基于顺铂的放化疗 (TACO)
2019年2月25日 更新者：Sang-Young Ryu、Korea Cancer Center Hospital
局部晚期宫颈癌每周与三周基于顺铂的放化疗的随机 III 期临床试验
目前局部晚期宫颈癌的标准治疗是基于顺铂的同步化放疗 (CRT)。 尽管最近报道的荟萃分析研究也表明，基于顺铂的化疗与放疗 (RT) 同步可提高局部控制率和生存率，但最佳顺铂剂量和给药方案仍未确定。
鉴于先前临床试验的结果，每周顺铂 40 mg/m2 被认为是顺铂剂量和给药方案的标准方案。 然而，我们的随机 II 期试验表明，每三周一次的顺铂 75mg/m2 在局部晚期宫颈癌中具有较低的毒性和更好的结果。
在这项随机 III 期试验中，研究人员调查了在宫颈癌放疗的同时给予每周 40 mg/m2 顺铂和每三周一次顺铂 75 mg/m2 可能存在生存差异。
研究概览
详细说明
宫颈癌是全球最常见的妇科癌症之一。 宫颈癌的预后良好，早期疾病的 5 年生存率约为 80-90%。 然而，晚期疾病预后较差。 不适合手术治疗的局部晚期宫颈癌的当前标准治疗是基于顺铂的同步化放疗 (CRT)。 根据五项随机临床试验的结果，这些试验一致表明接受基于顺铂的 CRT 治疗的患者的生存率有所提高，美国国家癌症研究所 (NCI) 宣布“应强烈考虑并入顺铂- 1999 年在需要放疗治疗宫颈癌的女性中进行基于放疗的化疗。
尽管最近报道的荟萃分析研究也表明，基于顺铂的化疗与放疗 (RT) 同步可提高局部控制率和生存率，但最佳顺铂剂量和给药方案仍未确定。 在之前的五项随机临床试验中，妇科肿瘤组 (GOG) 进行的两项试验使用每周一次的顺铂 40 mg/m2，而其他三项试验使用每三周一次的顺铂，剂量范围为 50 mg/m2 至 75 mg/m2与 5-氟尿嘧啶 (5-FU) 合用。 尽管顺铂剂量和给药方案各不相同，但与其他 5-FU 相比，每周顺铂 40 mg/m2 剂量与 RT 同步被广泛接受为 CRT 的标准方案，因为它方便、效果相同且毒性较低联合方案。
然而，作为 GOG 165 研究的结果，该研究因中期分析发现 5-FU 治疗组的患者不太可能获得更好的结果而提前结束，5-FU 的作用（以前普遍包括在临床试验）作为放射增敏剂成为争论的焦点。 此外，加拿大国家癌症研究所 (NCI) 进行的一项临床试验比较了单纯盆腔放疗与每周顺铂 40 mg/m2 并发放疗，但未能显示无进展生存率和 5 年生存率有所改善。 虽然作者提出了几个可能的原因来解释为什么他们的研究未能证明同时每周顺铂 40 mg/m2 化疗对生存有益，但其他研究人员已试图找到另一种顺铂给药的最佳剂量和给药方案。
鉴于之前的临床试验结果表明 5-FU 可能不是一种活性放射增敏剂，每周一次的顺铂 40 mg/m2 和每三周一次的顺铂 75 mg/m2 仍然是最流行的顺铂剂量和给药方案。 然而，尽管每三周一次的顺铂 75 mg/m2 可能具有提高顺铂峰值浓度和近距离放疗期间顺铂给药的优势，但迄今为止还没有临床试验直接比较每周一次和每三周一次的基于顺铂的化疗与放疗同步进行.
最近，研究人员报告了一项随机 II 期试验，以比较每周顺铂 40 mg/m2 和每三周顺铂 75 mg/m2 与 RT 同时给药的依从性和毒性。 该研究表明，在局部晚期宫颈癌患者中，与每周一次顺铂 40 mg/m2 相比，每三周一次顺铂 75 mg/m2 与 RT 同步治疗是可行的，并且可显着提高 5 年生存率（每周组 66.5%，88.7%在三周组中；HR=0.375，95% CI：0.154-0.914， p=.03）。
因此，在这项随机 III 期试验中，研究人员打算确认在该患者人群中，每周一次顺铂 40 mg/m2 和每三周一次顺铂 75 mg/m2 与 RT 同步给药之间的生存差异。
研究类型
介入性
注册 (预期的)
374
阶段
- 第三阶段
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习联系方式
- 姓名：SANG YOUNG RYU, M.D.
- 电话号码：82-2-970-1227
- 邮箱：ryu@kcch.re.kr
学习地点
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Shanghai、中国
- 招聘中
- Fudan University Shanghai Cancer Center
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接触：
- Gui Hao Ke
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Busan、大韩民国
- 招聘中
- Dongnam Inst.of Radiological/Medical Science
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接触：
- Sang-IL Park
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Cheonan、大韩民国
- 招聘中
- Soon Chun Hyang University Hospital
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接触：
- Seob Jeon
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Daegu、大韩民国
- 招聘中
- Dongsan Medical Center
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接触：
- Chi-Heum Cho
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Seoul、大韩民国
- 招聘中
- Asan Medical Center
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接触：
- Joo-Hyun Nam
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Seoul、大韩民国
- 招聘中
- Seoul National University Hospital
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接触：
- Hak Jae Kim
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Seoul、大韩民国
- 招聘中
- Gangnam Severance Hospital
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接触：
- Jae-Hoon Kim
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Seoul、大韩民国
- 招聘中
- Ewha Womans University Mokdong Hospital
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接触：
- Seung Cheol Kim
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Seoul、大韩民国
- 招聘中
- Korea University Guro Hospital
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接触：
- Jin Hwa Hong
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Seoul、大韩民国
- 招聘中
- Gachon University Gil Hospital
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接触：
- Gwang Beom Lee
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Seoul、大韩民国
- 招聘中
- Korea Cancer Center Hospital, Korea Institute of Radiological & Medical Sciences
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接触：
- SANG YOUNG RYU, M.D.
- 电话号码：82-2-970-1227
- 邮箱：ryu@kcch.re.kr
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首席研究员：
- SANG YOUNG RYU, M.D.
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Seoul、大韩民国
- 招聘中
- Kyungpook National University Hospital
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接触：
- Sun-joo Lee
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Seoul、大韩民国
- 招聘中
- Severance Hospital/Sinchon Severance Hospital
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接触：
- Young Tae Kim
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Bankok、泰国
- 招聘中
- Faculty of Medicine, Ramathibodi Hospital, Mahidol University
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接触：
- SARIKAPAN WILAILAK, M.D.
- 电话号码：66-2-2011451
- 邮箱：raswl@mahidol.ac.th
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首席研究员：
- SARIKAPAN WILAILAK, M.D.
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Ho Chi Minh、越南
- 招聘中
- Ho Chi Minh City Oncology Hospital
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接触：
- Thinh Dang huy Quoc
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
16年 至 73年 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
女性
描述
纳入标准：
- 符合条件的患者将患有经病理学证实的原发性局部晚期宫颈癌，伴有鳞状细胞癌、腺鳞癌或腺癌组织学，适合采用具有治愈目的的放化疗进行初级治疗
- FIGO 2008 阶段 1B2、2B、3B、4A
- 年满 18 岁
- 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态 0-2
- 患者必须具有足够的血液学功能（ANC ≥ 1,500/mcl 和血小板 ≥ 100,000/mcl）、肾功能（血清肌酐 ≤ ULN 或计算的肌酐清除率 ≥ 60 mL/min）、肝功能（血清胆红素 ≤ 1.5 x ULN 和 AST ≤ 2.5 x ULN 和 ALT≤ 2.5 x ULN)
- 患者必须签署经批准的知情同意书
排除标准：
- 曾接受过放疗或化疗的宫颈癌患者
- 就诊时评估为需要间质近距离放射治疗的患者
- FIGO 3A 期疾病
- 主动脉旁淋巴结受累高于髂总淋巴结或 L3/L4（如果活检证实，PET 阳性或 CT 上短轴直径 > 15mm）
- 双侧肾积水患者，除非至少一侧已置入支架且肾功能符合所需的纳入标准
- 先前对该肿瘤进行过化疗
- 远处转移的证据
- 克罗恩病或溃疡性结肠炎的先前诊断
- 怀孕或哺乳期患者
- 其他侵袭性恶性肿瘤病史，非黑色素瘤皮肤癌和原位黑色素瘤除外，在过去 5 年内有（或有）其他癌症的任何证据
- 妨碍安全进行试验治疗的严重疾病或身体状况，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制研究依从性的精神疾病/社交情况要求
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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有源比较器：A：每周顺铂联合放疗
每周顺铂 40mg/m2 与放疗同时进行六个周期
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顺铂 40mg/m2 IV 每周 6 个周期。（ 如果已完成外照射放射治疗，则可以省略第 6 个顺铂周期）顺铂可以根据既定的机构指南进行稀释和给药。 对于一般建议，40 mg/m2 的顺铂可以稀释在 250 ml 0.9% 氯化钠中并在一到两个小时内给药。 最好在外放疗的第一天（第 1 天）给予顺铂，并且必须在当天的放射治疗之前给予 外照射 RT 之后将进行腔内近距离放射治疗。 完成全骨盆外照射、腔内 BT 和宫旁/淋巴结 RT 的总耗时不得超过八周（56 天）
其他名称：
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实验性的：B：每三周顺铂联合放疗
三周一次顺铂 75mg/m2，三个周期与放疗同时进行
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三周一次顺铂 75mg/m2，三个周期与放疗同时进行 顺铂可以根据既定的机构指南进行稀释和给药。 对于一般建议，75 mg/m2 的顺铂可以稀释在 500 ml 0.9% 氯化钠中并在一到两个小时内给药（速率为每分钟 1 mg 顺铂）。 顺铂最好在外部放疗的第一天（第 1 天）给予，并且必须在当天的放射治疗之前给予。 外照射 RT 之后将进行腔内近距离放射治疗。 完成全骨盆外照射、腔内 BT 和宫旁/淋巴结 RT 的总耗时不得超过八周（56 天）
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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总生存期
大体时间：从进入研究到治疗或死亡后 5 年
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观察到的从进入研究到死亡的生命长度；或对于活着的患者，最后一次联系的日期，无论该联系是否在后续协议中。
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从进入研究到治疗或死亡后 5 年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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无进展生存期
大体时间：治疗后5年
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从随机化到研究者确定的疾病进展（通过临床、放射学或病理学手段）或任何原因死亡的时间
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治疗后5年
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复发率
大体时间：治疗后 5 年
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自研究开始以来疾病的临床、放射学或组织学复发。 首次复发部位（例如 主动脉旁或锁骨上淋巴结、肺、肝、骨等）也将被记录。 |
治疗后 5 年
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不良事件
大体时间：治疗后 5 年
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不良事件是指接受研究治疗的患者或临床研究受试者发生的任何不良医学事件，不一定与该治疗有因果关系。
因此，AE 可以是与研究治疗的使用暂时相关的任何不利或意外体征（包括异常实验室发现）、症状或疾病，无论是否被认为与研究治疗相关。
不良事件是患者治疗前状况的任何不良变化（发展或恶化），包括并发疾病。
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治疗后 5 年
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遵守辐射协议
大体时间：治疗开始后56~67天
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可接受的变化：
偏差不可接受：
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治疗开始后56~67天
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：SANG YOUNG SY RYU, M.D.、Staff
- 首席研究员：SARIKAPAN WILAILAK, M.D.、Faculty of Medicine Ramathibodi Hospital, Mahidol University
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Pearcey R, Brundage M, Drouin P, Jeffrey J, Johnston D, Lukka H, MacLean G, Souhami L, Stuart G, Tu D. Phase III trial comparing radical radiotherapy with and without cisplatin chemotherapy in patients with advanced squamous cell cancer of the cervix. J Clin Oncol. 2002 Feb 15;20(4):966-72. doi: 10.1200/JCO.2002.20.4.966.
- Cleeland CS, Ryan KM. Pain assessment: global use of the Brief Pain Inventory. Ann Acad Med Singap. 1994 Mar;23(2):129-38.
- Green JA, Kirwan JM, Tierney JF, Symonds P, Fresco L, Collingwood M, Williams CJ. Survival and recurrence after concomitant chemotherapy and radiotherapy for cancer of the uterine cervix: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2001 Sep 8;358(9284):781-6. doi: 10.1016/S0140-6736(01)05965-7.
- Pocock SJ, Simon R. Sequential treatment assignment with balancing for prognostic factors in the controlled clinical trial. Biometrics. 1975 Mar;31(1):103-15.
- Whitney CW, Sause W, Bundy BN, Malfetano JH, Hannigan EV, Fowler WC Jr, Clarke-Pearson DL, Liao SY. Randomized comparison of fluorouracil plus cisplatin versus hydroxyurea as an adjunct to radiation therapy in stage IIB-IVA carcinoma of the cervix with negative para-aortic lymph nodes: a Gynecologic Oncology Group and Southwest Oncology Group study. J Clin Oncol. 1999 May;17(5):1339-48. doi: 10.1200/JCO.1999.17.5.1339.
- Morris M, Eifel PJ, Lu J, Grigsby PW, Levenback C, Stevens RE, Rotman M, Gershenson DM, Mutch DG. Pelvic radiation with concurrent chemotherapy compared with pelvic and para-aortic radiation for high-risk cervical cancer. N Engl J Med. 1999 Apr 15;340(15):1137-43. doi: 10.1056/NEJM199904153401501.
- Keys HM, Bundy BN, Stehman FB, Muderspach LI, Chafe WE, Suggs CL 3rd, Walker JL, Gersell D. Cisplatin, radiation, and adjuvant hysterectomy compared with radiation and adjuvant hysterectomy for bulky stage IB cervical carcinoma. N Engl J Med. 1999 Apr 15;340(15):1154-61. doi: 10.1056/NEJM199904153401503. Erratum In: N Engl J Med 1999 Aug 26;341(9):708.
- Bonomi AE, Cella DF, Hahn EA, Bjordal K, Sperner-Unterweger B, Gangeri L, Bergman B, Willems-Groot J, Hanquet P, Zittoun R. Multilingual translation of the Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT) quality of life measurement system. Qual Life Res. 1996 Jun;5(3):309-20. doi: 10.1007/BF00433915.
- Cella DF, Tulsky DS, Gray G, Sarafian B, Linn E, Bonomi A, Silberman M, Yellen SB, Winicour P, Brannon J, et al. The Functional Assessment of Cancer Therapy scale: development and validation of the general measure. J Clin Oncol. 1993 Mar;11(3):570-9. doi: 10.1200/JCO.1993.11.3.570.
- O'Brien PC, Fleming TR. A multiple testing procedure for clinical trials. Biometrics. 1979 Sep;35(3):549-56.
- Chemoradiotherapy for Cervical Cancer Meta-Analysis Collaboration. Reducing uncertainties about the effects of chemoradiotherapy for cervical cancer: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 18 randomized trials. J Clin Oncol. 2008 Dec 10;26(35):5802-12. doi: 10.1200/JCO.2008.16.4368. Epub 2008 Nov 10.
- Garcia AA, Blessing JA, Darcy KM, Lenz HJ, Zhang W, Hannigan E, Moore DH. Phase II clinical trial of capecitabine in the treatment of advanced, persistent or recurrent squamous cell carcinoma of the cervix with translational research: a gynecologic oncology group study. Gynecol Oncol. 2007 Mar;104(3):572-9. doi: 10.1016/j.ygyno.2006.09.002. Epub 2006 Oct 17.
- Peters WA 3rd, Liu PY, Barrett RJ 2nd, Stock RJ, Monk BJ, Berek JS, Souhami L, Grigsby P, Gordon W Jr, Alberts DS. Concurrent chemotherapy and pelvic radiation therapy compared with pelvic radiation therapy alone as adjuvant therapy after radical surgery in high-risk early-stage cancer of the cervix. J Clin Oncol. 2000 Apr;18(8):1606-13. doi: 10.1200/JCO.2000.18.8.1606.
- Rose PG, Bundy BN, Watkins EB, Thigpen JT, Deppe G, Maiman MA, Clarke-Pearson DL, Insalaco S. Concurrent cisplatin-based radiotherapy and chemotherapy for locally advanced cervical cancer. N Engl J Med. 1999 Apr 15;340(15):1144-53. doi: 10.1056/NEJM199904153401502. Erratum In: N Engl J Med 1999 Aug 26;341(9):708.
- Kirwan JM, Symonds P, Green JA, Tierney J, Collingwood M, Williams CJ. A systematic review of acute and late toxicity of concomitant chemoradiation for cervical cancer. Radiother Oncol. 2003 Sep;68(3):217-26. doi: 10.1016/s0167-8140(03)00197-x.
- Lanciano R, Calkins A, Bundy BN, Parham G, Lucci JA 3rd, Moore DH, Monk BJ, O'Connor DM. Randomized comparison of weekly cisplatin or protracted venous infusion of fluorouracil in combination with pelvic radiation in advanced cervix cancer: a gynecologic oncology group study. J Clin Oncol. 2005 Nov 20;23(33):8289-95. doi: 10.1200/JCO.2004.00.0497. Epub 2005 Oct 17.
- Ryu SY, Lee WM, Kim K, Park SI, Kim BJ, Kim MH, Choi SC, Cho CK, Nam BH, Lee ED. Randomized clinical trial of weekly vs. triweekly cisplatin-based chemotherapy concurrent with radiotherapy in the treatment of locally advanced cervical cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 Nov 15;81(4):e577-81. doi: 10.1016/j.ijrobp.2011.05.002. Epub 2011 Aug 11.
- Mitsuhashi A, Uno T, Tanaka N, Suzuka K, Tate S, Yamazawa K, Matsui H, Yamamoto S, Ito H, Sekiya S. Phase I study of daily cisplatin and concurrent radiotherapy in patients with cervical carcinoma. Gynecol Oncol. 2005 Jan;96(1):194-7. doi: 10.1016/j.ygyno.2004.09.038.
- Watanabe Y, Nakai H, Shimaoka M, Tobiume T, Tsuji I, Hoshiai H. Feasibility of concurrent cisplatin use during primary and adjuvant chemoradiation therapy: a phase I study in Japanese patients with cancer of the uterine cervix. Int J Clin Oncol. 2006 Aug;11(4):309-13. doi: 10.1007/s10147-006-0567-4.
- Bonomi P, Blessing JA, Stehman FB, DiSaia PJ, Walton L, Major FJ. Randomized trial of three cisplatin dose schedules in squamous-cell carcinoma of the cervix: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol. 1985 Aug;3(8):1079-85. doi: 10.1200/JCO.1985.3.8.1079.
- Thigpen T, Shingleton H, Homesley H, LaGasse L, Blessing J. cis-Dichlorodiammineplatinum(II) in the treatment of gynecologic malignancies: phase II trials by the Gynecologic Oncology Group. Cancer Treat Rep. 1979 Sep-Oct;63(9-10):1549-55.
- Ikushima H, Osaki K, Furutani S, Yamashita K, Kawanaka T, Kishida Y, Iwamoto S, Takegawa Y, Kudoh T, Nishitani H. Chemoradiation therapy for cervical cancer: toxicity of concurrent weekly cisplatin. Radiat Med. 2006 Feb;24(2):115-21. doi: 10.1007/BF02493277.
- Chumworathayi B, Suprasert P, Charoenkwan K, Srisomboon J, Phongnarisorn C, Siriaree S, Cheewakriangkrai C, Tantipalakorn J, Kiatpeerakul C, Pantusart A. Weekly versus three-weekly cisplatin as an adjunct to radiation therapy in high-risk stage I-IIA cervical cancer after surgery: a randomized comparison of treatment compliance. J Med Assoc Thai. 2005 Nov;88(11):1483-92.
- Monk BJ, Huang HQ, Cella D, Long HJ 3rd; Gynecologic Oncology Group Study. Quality of life outcomes from a randomized phase III trial of cisplatin with or without topotecan in advanced carcinoma of the cervix: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol. 2005 Jul 20;23(21):4617-25. doi: 10.1200/JCO.2005.10.522. Epub 2005 May 23. Erratum In: J Clin Oncol. 2005 Nov 20;23(33):8549.
- Quasthoff S, Hartung HP. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy. J Neurol. 2002 Jan;249(1):9-17. doi: 10.1007/pl00007853.
- Maduro JH, Pras E, Willemse PH, de Vries EG. Acute and long-term toxicity following radiotherapy alone or in combination with chemotherapy for locally advanced cervical cancer. Cancer Treat Rev. 2003 Dec;29(6):471-88. doi: 10.1016/s0305-7372(03)00117-8.
- Siegal T, Haim N. Cisplatin-induced peripheral neuropathy. Frequent off-therapy deterioration, demyelinating syndromes, and muscle cramps. Cancer. 1990 Sep 15;66(6):1117-23. doi: 10.1002/1097-0142(19900915)66:63.0.co;2-o.
- Huang HQ, Brady MF, Cella D, Fleming G. Validation and reduction of FACT/GOG-Ntx subscale for platinum/paclitaxel-induced neurologic symptoms: a gynecologic oncology group study. Int J Gynecol Cancer. 2007 Mar-Apr;17(2):387-93. doi: 10.1111/j.1525-1438.2007.00794.x.
- McQuellon RP, Thaler HT, Cella D, Moore DH. Quality of life (QOL) outcomes from a randomized trial of cisplatin versus cisplatin plus paclitaxel in advanced cervical cancer: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol. 2006 May;101(2):296-304. doi: 10.1016/j.ygyno.2005.10.039. Epub 2006 Jan 10.
- Cella DF, Wiklund I, Shumaker SA, Aaronson NK. Integrating health-related quality of life into cross-national clinical trials. Qual Life Res. 1993 Dec;2(6):433-40. doi: 10.1007/BF00422217.
- Eremenco SL, Cella D, Arnold BJ. A comprehensive method for the translation and cross-cultural validation of health status questionnaires. Eval Health Prof. 2005 Jun;28(2):212-32. doi: 10.1177/0163278705275342.
- Yun YH, Mendoza TR, Heo DS, Yoo T, Heo BY, Park HA, Shin HC, Wang XS, Cleeland CS. Development of a cancer pain assessment tool in Korea: a validation study of a Korean version of the brief pain inventory. Oncology. 2004;66(6):439-44. doi: 10.1159/000079497.
- Cantor AB, Shuster JJ. Parametric versus non-parametric methods for estimating cure rates based on censored survival data. Stat Med. 1992 May;11(7):931-7. doi: 10.1002/sim.4780110710.
- Cantor A. Extending SAS Survival Analysis Techniques for Medical Research. Vol. 103. SAS Institute Inc. Cary, NC; 1997.
- Schoenfeld DA, Richter JR. Nomograms for calculating the number of patients needed for a clinical trial with survival as an endpoint. Biometrics. 1982 Mar;38(1):163-70.
- Cantor AB. Sample size calculations for the log rank test: a Gompertz model approach. J Clin Epidemiol. 1992 Oct;45(10):1131-6. doi: 10.1016/0895-4356(92)90153-e.
- Lachin JM. Statistical considerations in the intent-to-treat principle. Control Clin Trials. 2000 Jun;21(3):167-89. doi: 10.1016/s0197-2456(00)00046-5. Erratum In: Control Clin Trials 2000 Oct;21(5):526.
- Agresti A. A survey of exact inference for contingency tables. Statistical Science. 1992; 7: 131-177.
- Lan KKG., DeMets DL. Discrete sequential boundaries for clinical trials. Biometrika. 1983;70:659-663
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2012年3月1日
初级完成 (预期的)
2020年3月1日
研究完成 (预期的)
2023年3月1日
研究注册日期
首次提交
2012年3月20日
首先提交符合 QC 标准的
2012年3月22日
首次发布 (估计)
2012年3月23日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2019年2月27日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2019年2月25日
最后验证
2019年2月1日
更多信息
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