姜黄素与安慰剂对接受放疗的化疗乳腺癌患者的 II 期研究

已知接受放射治疗的乳腺癌 (BrCA) 患者中有多达 60% 会出现疲劳，其中约 30% 的患者在治疗完成后数月至数年仍会出现持续性疲劳 (12-23)。 人们对患者产生疲劳的生理、心理和分子机制知之甚少，而且很可能是多因素造成的。 一种受到广泛关注的途径是核因子-kappa B (NF-kB)(24)。 NF-kB 通路不仅在癌症治疗抵抗中而且在疲劳的发展中都具有重要作用。 NF-kB 激活导致白介素 (IL)-1beta、IL-6 和肿瘤坏死因子 (TNF)-alpha 的过度表达，所有与炎症相关的因素以及已被发现在接受放疗的患者中上调的所有因素作为疲劳的 BrCA 幸存者 (25-29)。 最近发表的一项针对接受多西紫杉醇的癌症患者的 TNF-α、疲劳和恶病质的研究表明，疲劳患者的 NF-kB 被上调，抑制 TNF-α 的药物导致化疗剂量增加的耐受性更好 (30)。 我们小组和其他人的工作表明，电离辐射会增加循环免疫细胞（以及乳腺癌细胞内）的 NF-kB 通路活性，并且这种效果在之前接受过化疗的女性中最为明显 (31, 32)。 我们的工作表明，循环免疫细胞中的 NF-kB 通路活性也与接受放射治疗的 BrCA 患者的疲劳发展有关，并且最有可能出现持续性疲劳和 NF-kB 通路活性的患者是那些接受化疗的患者乳腺癌 (31)。

姜黄素是一种已知的 NF-kB 抑制剂，已被证明可以降低人类参与者的 NF-kB 激活。 在最近的一项研究中，患有胰腺癌和其他癌前病变的患者在 8 周内每天口服 8 克姜黄素且没有相关毒性 (6, 8)。 尽管人们担心人体对姜黄素的吸收，但在胰腺癌患者的研究中显示姜黄素的生物利用度，药物峰值水平为 22 至 41ng/mL，在使用 8 克姜黄素治疗的前 4 周内保持相对稳定每日姜黄素 (8)。 每日剂量为 1,125 至 2,500 毫克的临床试验也证实了姜黄素的安全性，并且还表明它能够减少类风湿性关节炎患者和术后患者的炎症 (6, 33, 34)。 慢性疲劳综合症的体内小鼠模型也表明姜黄素也可以缓解疲劳症状 (35)。 尽管这些研究很有希望，但对于 Meriva 在接受 BrCA 治疗的女性中抑制 NF-kB 的能力知之甚少。 我们假设口服 Meriva 是一种已知的 NF-kB 抑制剂，可用于降低 BrCA 患者的 NF-kB 活性水平，这些患者以前接受过化疗，后来接受放疗 (XRT)，这是一组经过精心挑选的患者，特别是高水平 NF-kB DNA 结合的风险（NF-kB 通路活性的直接测量）。

根据上述数据，我们选择在我们的患者人群中口服 Meriva，500 毫克 BID。 Meriva-500 是一种姜黄素制剂，还含有磷脂酰胆碱，大豆中的磷脂酰胆碱已被证明有助于姜黄素的吸收 (9)，从而允许较低的姜黄素总剂量。 值得注意的是，1000 毫克 Meriva 含有 200 毫克类姜黄素（>90% 姜黄素）。

通过降低 NF-kB 的活性并最终降低血浆 IL-6，服用 Meriva 的 BrCA 患者的疲劳可能会得到改善。 这项研究的结果将有助于对姜黄素治疗（包括 Meriva）在体内抑制 NF-kB 活化以及 BRCA 患者中与过度 NF-kB 通路活性相关的疲劳症状的能力进行有限的研究。