Estudo de Fase II de Curcumina vs Placebo para Pacientes com Câncer de Mama Tratados por Quimioterapia Submetidos a Radioterapia

Sabe-se que até 60% dos pacientes com câncer de mama (BrCA) que recebem radiação desenvolvem fadiga, com cerca de 30% sofrendo de fadiga persistente vários meses a anos após o término do tratamento (12-23). Os mecanismos físicos, psicológicos e moleculares pelos quais os pacientes desenvolvem fadiga são pouco compreendidos e provavelmente multifatoriais. Uma via que tem recebido considerável atenção é o fator nuclear kappa B (NF-kB)(24). A via NF-kB emergiu como tendo um papel importante não apenas na resistência ao tratamento do câncer, mas também no desenvolvimento da fadiga. A ativação de NF-kB leva à superexpressão de interleucina (IL)-1beta, IL-6 e fator de necrose tumoral (TNF)-alfa, todos fatores relacionados à inflamação e fatores que também foram superregulados em pacientes que receberam radiação como sobreviventes BrCA com fadiga (25-29). Um estudo publicado recentemente analisando o TNF-alfa, fadiga e caquexia em pacientes com câncer recebendo docetaxol mostrou que o NF-kB é regulado positivamente em pacientes fatigados e que os agentes que inibem o TNF-alfa levam a uma melhor tolerância ao escalonamento da dose de quimioterapia (30). O trabalho do nosso grupo e de outros mostrou que a radiação ionizante aumenta a atividade da via NF-kB nas células imunes circulantes (bem como nas células do câncer de mama) e que esse efeito é mais pronunciado em mulheres previamente tratadas com quimioterapia (31, 32). Nosso trabalho mostrou que a atividade da via NF-kB nas células imunes circulantes também está relacionada ao desenvolvimento de fadiga em pacientes com BrCA tratados com radiação e que os pacientes com maior risco de fadiga persistente e atividade da via NF-kB são aqueles que receberam quimioterapia para sua câncer de mama (31).

A curcumina, um conhecido inibidor de NF-kB, demonstrou diminuir a ativação de NF-kB em participantes humanos. Em um estudo recente, 8 gramas de curcumina por via oral diariamente por 8 semanas foram bem tolerados em pacientes com câncer pancreático e outras condições pré-malignas sem toxicidades associadas (6, 8). Embora haja preocupação com a absorção da curcumina pelo corpo, a biodisponibilidade da curcumina no estudo de pacientes com câncer pancreático foi demonstrada, com níveis máximos da droga de 22 a 41 ng/mL que permaneceram relativamente constantes durante as primeiras 4 semanas de tratamento com 8 gramas de curcumina diariamente (8). Ensaios clínicos com dosagens diárias de 1.125 a 2.500 mg também confirmaram a segurança da curcumina e também mostraram sua capacidade de diminuir a inflamação em pacientes com artrite reumatóide e em pacientes pós-operatórios (6, 33, 34). Modelos murinos in vivo da síndrome da fadiga crônica também mostraram que a curcumina também pode aliviar os sintomas de fadiga (35). Embora esses estudos sejam promissores, muito pouco se sabe sobre a capacidade do Meriva de inibir o NF-kB em mulheres tratadas para BrCA. Nossa hipótese é que Meriva oral, um conhecido inibidor de NF-kB, pode ser usado para diminuir os níveis de atividade de NF-kB em pacientes BrCA previamente tratados com quimioterapia que passam a receber radioterapia (XRT), um grupo cuidadosamente escolhido de pacientes em particular risco de altos níveis de ligação do NF-kB ao DNA (uma medida direta da atividade da via do NF-kB).

Optamos por administrar Meriva oral, 500 mg BID, em nossa população de pacientes com base nos dados acima. Meriva-500 é uma formulação de curcumina que também contém fosfatidilcolina, derivado da soja que demonstrou auxiliar na absorção da curcumina (9), permitindo uma dose geral mais baixa de curcumina. De notar que 1000 mg de Meriva contém 200 mg de curcuminóides (>90% de curcumina).

Ao diminuir a atividade do NF-kB e, finalmente, da IL-6 plasmática, a fadiga pode melhorar em pacientes com BrCA tomando Meriva. Os resultados deste estudo contribuirão para a pesquisa limitada disponível sobre a capacidade do tratamento com curcumina, incluindo Meriva, para inibir a ativação de NF-kB in vivo, bem como sintomas de fadiga associados à atividade excessiva da via de NF-kB em pacientes BRCA.