Fase II-studie av curcumin vs placebo for kjemoterapi-behandlede brystkreftpasienter som gjennomgår strålebehandling

Så mange som 60 % av brystkreftpasienter (BrCA) som mottar stråling er kjent for å utvikle tretthet, mens ca. 30 % lider av vedvarende tretthet flere måneder til år etter avsluttet behandling (12-23). De fysiske, psykologiske og molekylære mekanismene som pasienter utvikler tretthet med er dårlig forstått og mest sannsynlig multifaktorielle. En vei som har fått betydelig oppmerksomhet er nukleær faktor-kappa B (NF-kB)(24). NF-kB-veien har vist seg å ha en viktig rolle ikke bare i kreftbehandlingsresistens, men også i utviklingen av tretthet. NF-kB-aktivering fører til overekspresjon av interleukin (IL)-1beta, IL-6 og tumornekrosefaktor (TNF)-alfa, alle faktorer relatert til betennelse og faktorer som også har blitt funnet å være oppregulert hos pasienter som mottar stråling som BrCA-overlevende med fatigue (25-29). En nylig publisert studie som ser på TNF-alfa, fatigue og kakeksi hos kreftpasienter som får docetaxol, viste at NF-kB er oppregulert hos utmattede pasienter og at midler som hemmer TNF-alfa fører til bedre toleranse for kjemoterapidoseeskalering (30). Arbeid fra vår gruppe og andre har vist at ioniserende stråling øker aktiviteten i NF-kB-banen i sirkulerende immunceller (så vel som i brystkreftceller) og at denne effekten er mest uttalt hos kvinner som tidligere er behandlet med kjemoterapi (31, 32). Vårt arbeid har vist at NF-kB pathway-aktiviteten i sirkulerende immunceller også er relatert til tretthetsutvikling hos BrCA-pasienter behandlet med stråling, og at pasienter med størst risiko for vedvarende tretthet og NF-kB-baneaktivitet er de som har mottatt kjemoterapi for sine brystkreft (31).

Curcumin, en kjent hemmer av NF-kB, har vist seg å redusere NF-kB-aktivering hos menneskelige deltakere. I en nylig studie ble 8 gram curcumin gjennom munnen daglig i 8 uker godt tolerert hos pasienter med kreft i bukspyttkjertelen og andre pre-maligne tilstander uten assosiert toksisitet (6, 8). Selv om det er bekymring for kroppens absorpsjon av curcumin, ble biotilgjengeligheten av curcumin vist i studien av pasienter med kreft i bukspyttkjertelen, med maksimale medikamentnivåer på 22 til 41 ng/ml som holdt seg relativt konstant de første 4 ukene av behandlingen med 8 gram curcumin daglig (8). Kliniske studier med daglige doser på 1 125 til 2 500 mg har også bekreftet sikkerheten til curcumin og også vist dens evne til å redusere betennelse hos pasienter med revmatoid artritt og hos postoperative pasienter (6, 33, 34). In vivo murine modeller av kronisk utmattelsessyndrom har også vist at curcumin også kan lindre symptomer på utmattelse (35). Selv om disse studiene er lovende, er svært lite kjent om kapasiteten til Meriva til å hemme NF-kB hos kvinner behandlet for BrCA. Vi antar at oral Meriva, en kjent hemmer av NF-kB, kan brukes til å redusere nivåer av NF-kB-aktivitet hos BrCA-pasienter tidligere behandlet med kjemoterapi som fortsetter å motta strålebehandling (XRT), en nøye utvalgt gruppe pasienter på risiko for høye nivåer av NF-kB DNA-binding (et direkte mål på NF-kB pathway-aktivitet).

Vi har valgt å administrere oral Meriva, 500mg BID, i vår pasientpopulasjon basert på dataene ovenfor. Meriva-500 er en curcuminformulering som også inneholder fosfatidylkolin, avledet fra soya som har vist seg å hjelpe til med absorpsjon av curcumin (9), noe som tillater en lavere totaldose av curcumin. Merk at 1000 mg Meriva inneholder 200 mg curcuminoider (>90 % curcumin).

Ved å redusere aktiviteten til NF-kB og til slutt plasma IL-6, kan tretthet forbedres hos BrCA-pasienter som tar Meriva. Resultatene fra denne studien vil bidra til den begrensede forskningen som er tilgjengelig på kapasiteten til curcuminbehandling, inkludert Meriva, til å hemme NF-kB-aktivering in vivo samt symptomer på tretthet assosiert med overdreven NF-kB-baneaktivitet hos BRCA-pasienter.