Studio di fase II su curcumina vs placebo per pazienti con carcinoma mammario trattato con chemioterapia sottoposti a radioterapia

È noto che fino al 60% dei pazienti con carcinoma mammario (BrCA) sottoposti a radiazioni sviluppa affaticamento con circa il 30% che soffre di affaticamento persistente diversi mesi o anni dopo il completamento del trattamento (12-23). I meccanismi fisici, psicologici e molecolari con cui i pazienti sviluppano la fatica sono poco conosciuti e molto probabilmente multifattoriali. Un percorso che ha ricevuto una notevole attenzione è il fattore nucleare-kappa B (NF-kB)(24). È emerso che il percorso NF-kB ha un ruolo importante non solo nella resistenza al trattamento del cancro, ma anche nello sviluppo della fatica. L'attivazione di NF-kB porta a una sovraespressione di interleuchina (IL)-1beta, IL-6 e fattore di necrosi tumorale (TNF)-alfa, tutti fattori correlati all'infiammazione e fattori che sono stati trovati sovraregolati anche nei pazienti che ricevono radiazioni come sopravvissuti a BrCA con affaticamento (25-29). Uno studio pubblicato di recente che esamina il TNF-alfa, l'affaticamento e la cachessia nei pazienti oncologici trattati con docetaxolo ha dimostrato che l'NF-kB è sovraregolato nei pazienti affaticati e che gli agenti che inibiscono il TNF-alfa portano a una migliore tolleranza all'aumento della dose della chemioterapia (30). Il lavoro del nostro gruppo e di altri ha dimostrato che le radiazioni ionizzanti aumentano l'attività del pathway NF-kB nelle cellule immunitarie circolanti (così come all'interno delle cellule del cancro al seno) e che questo effetto è più pronunciato nelle donne precedentemente trattate con chemioterapia (31, 32). Il nostro lavoro ha dimostrato che l'attività del pathway NF-kB nelle cellule immunitarie circolanti è anche correlata allo sviluppo della fatica nei pazienti con BrCA trattati con radiazioni e che i pazienti più a rischio di affaticamento persistente e attività del pathway NF-kB sono quelli che hanno ricevuto la chemioterapia per la loro cancro al seno (31).

La curcumina, un noto inibitore di NF-kB, ha dimostrato di diminuire l'attivazione di NF-kB nei partecipanti umani. In uno studio recente, 8 grammi di curcumina per via orale al giorno per 8 settimane sono stati ben tollerati nei pazienti con cancro al pancreas e altre condizioni pre-maligne senza tossicità associate (6, 8). Sebbene vi sia preoccupazione per l'assorbimento della curcumina da parte dell'organismo, è stata dimostrata la biodisponibilità della curcumina nello studio dei pazienti affetti da cancro al pancreas, con livelli di picco del farmaco compresi tra 22 e 41 ng/mL che sono rimasti relativamente costanti durante le prime 4 settimane di trattamento con 8 grammi di curcumina al giorno (8). Gli studi clinici con dosaggi giornalieri da 1.125 a 2.500 mg hanno anche confermato la sicurezza della curcumina e hanno anche dimostrato la sua capacità di ridurre l'infiammazione nei pazienti con artrite reumatoide e nei pazienti post-operatori (6, 33, 34). I modelli murini in vivo della sindrome da affaticamento cronico hanno anche dimostrato che la curcumina può anche alleviare i sintomi dell'affaticamento (35). Sebbene questi studi siano promettenti, si sa molto poco sulla capacità di Meriva di inibire NF-kB nelle donne trattate per BrCA. Ipotizziamo che Meriva orale, un noto inibitore di NF-kB, possa essere utilizzato per diminuire i livelli di attività di NF-kB in pazienti con BrCA precedentemente trattati con chemioterapia che continuano a ricevere radioterapia (XRT), un gruppo di pazienti accuratamente selezionato in particolare rischio di livelli elevati di legame al DNA di NF-kB (una misura diretta dell'attività del pathway di NF-kB).

Abbiamo scelto di somministrare Meriva per via orale, 500 mg BID, nella nostra popolazione di pazienti sulla base dei dati di cui sopra. Meriva-500 è una formulazione di curcumina che contiene anche fosfatidilcolina, derivata dalla soia che ha dimostrato di favorire l'assorbimento della curcumina (9), consentendo una dose complessiva inferiore di curcumina. Da notare che 1000 mg di Meriva contengono 200 mg di curcuminoidi (>90% di curcumina).

Diminuendo l'attività di NF-kB e infine di IL-6 plasmatica, l'affaticamento può migliorare nei pazienti con BrCA che assumono Meriva. I risultati di questo studio contribuiranno alla limitata ricerca disponibile sulla capacità del trattamento con curcumina, incluso Meriva, di inibire l'attivazione di NF-kB in vivo così come i sintomi di affaticamento associati all'eccessiva attività del pathway NF-kB nei pazienti BRCA.