Dovitinib 治疗肿瘤通路激活受 Dovitinib 抑制的患者 (SIGNATURE)

关键纳入标准：

符合纳入本研究条件的患者必须满足以下所有标准：

1. 签署知情同意书时患者年龄≥18岁。
2. 患者确诊为选定的实体瘤（尿路上皮肿瘤、肝细胞癌 (HCC)、子宫内膜癌、转移性乳腺癌 (mBC)、鳞状非小细胞肺癌和肾细胞癌 (RCC) 的初步诊断除外）或血液系统恶性肿瘤 (除了 FLT3 AML 和多发性骨髓瘤的初步诊断）。 在研究过程中，如果根据中期分析或诺华公司的判断早期无效或成功，则可以排除其他肿瘤类型。

3. 患者因进展或复发而需要治疗定义为：

   • 实体瘤和淋巴瘤的放射学进展
   • 对于血液系统恶性肿瘤，根据适当的标准可测量进展或复发

4. 患者预先确定的肿瘤具有多韦替尼已知激酶靶点之一的突变和/或易位。 符合条件的改动由 CLIA 认证的实验室进行评估和报告。 突变包括：

   1. FGFR 1-3（也允许扩增）
   2. PDGFRα 或 PDGFRβ
   3. VEGFR1-2 (KDR)
   4. FLT3、cKIT（也允许扩增）、
   5. RET、TrkA (NTRK1) 或 CSF-1R
5. 患者有可供提交的档案组织，以便进行与通路激活相关的分子测试。 如果组织不可用或数量不足，则患者愿意进行新鲜的肿瘤活检以进行此分析。 除非 Novartis 和研究者达成一致，否则样本在第一次研究剂量之前提交。
6. 患者接受过至少一种针对复发性、转移性和/或局部晚期疾病的先前治疗，并且没有标准治疗方案预计会导致持久缓解。
7. 仅限弥漫性大 B 细胞淋巴瘤：患者接受或不符合自体或同种异体干细胞移植的条件。 这不适用于套细胞淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤患者

8. 根据适当的指南患有可测量疾病的患者：

   A。实体瘤：根据 RECIST 1.1

9. 淋巴瘤：根据 Cheson 标准（Cheson 2007），患者至少有一个可测量的淋巴结病灶（≥2 cm）。 如果患者在筛选时没有可测量的长轴 ≥ 2 cm 的结节病灶，则患者至少有一个可测量的结外病灶。

10. 仅白血病：复发/难治性白血病，没有标准治疗方案预计会导致持久缓解：

    1. 世界卫生组织 (WHO) 分类的急性髓性白血病 (AML)（FLT3 除外）或急性淋巴细胞白血病 (ALL) 复发或标准化疗难治；不适合标准化疗或不愿接受标准化疗。 如果之前的酪氨酸激酶抑制剂治疗失败，费城染色体 (Ph) 阳性 ALL 符合条件。
    2. 年龄 > 60 岁的 AML（FLT3 除外）不适合或拒绝标准化疗，不包括患有急性早幼粒细胞白血病 (APL) 或具有良好细胞遗传学异常的患者。
    3. 对于慢性粒细胞白血病 (CML) 患者，仅允许加速期和母细胞期 CML。
11. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态≤ 1 的患者
12. 预期寿命至少 16 周的患者

13. 如下所述，所有患者都有足够的骨髓：

    1. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L（不适用于白血病患者）。
    2. 血小板（PLT）≥75×109/L（过去14天内未输过血小板）（不适用于白血病患者）。
    3. 血红蛋白 (Hgb) ≥ 9 g/dl（不适用于白血病患者）。
    4. 国际标准化比值 (INR) ≤ 1.5。
    5. 血清淀粉酶和脂肪酶≤正常上限（ULN）。

14. 所有患者均具有如下定义的足够器官功能：

    1. 钾、钙（校正血清白蛋白）和镁在正常范围内 (WNL)。 允许补充以满足资格要求。 不允许使用双膦酸盐治疗恶性高钙血症。

    2. 血清肌酐 ≤ 1.5 x ULN 或 血清肌酐 >1.5 - 3 x ULN 如果

       • 24 小时尿液肌酐清除率≥ 30 mL/min/1.73m2 （≥50 mL/min/1.73m2，存在纳入标准 #16 定义的蛋白尿或
       • 使用 Cockroft-Gault 方程计算的肌酐清除率 (CrCl) ≥ 30 mL/min CrCl =（140 - 年龄）x（体重，kg）/（72 x 血清肌酐，mg/dL）（如果是女性，乘数 0.85）
    3. 丙氨酸转氨酶 (AST) 和/或天冬氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 3.0 x 正常范围上限 (ULN)
    4. 总血清胆红素在正常范围内（或≤ 1.5 x ULN）
15. 尿液试纸读数：蛋白尿阴性，或者，如果证明试纸读数的蛋白质结果为 +1，则总尿蛋白 ≤ 500 mg 并且测得的肌酐清除率 ≥ 50 mL/min/1.73m2 来自 24 小时尿液收集。
16. 对于白血病患者，外周原始细胞计数 < 50,000 个原始细胞/mm3

关键排除标准：

符合本研究条件的患者不符合以下任何标准：

1. 先前接受多韦替尼 (TKI258) 治疗的患者。
2. 已知对多维替尼 (TKI258) 或其赋形剂过敏的患者。
3. 有脑转移或有脑转移或软脑膜癌病史的患者。
4. 腹泻≥CTCAE 2级的患者。
5. 神经病变≥ CTCAE 2 级的患者。
6. 急性或慢性胰腺炎患者。
7. 有外部胆道引流管的患者。
8. 在开始研究药物前 ≤ 6 个月有肺栓塞 (PE) 病史或未经治疗的深静脉血栓形成 (DVT) 病史的患者。 注意：最近接受过至少 6 周治疗性抗凝剂治疗的 DVT 患者符合条件。

9. 心脏功能受损或有临床意义的心脏病的患者，包括以下任何一种：

   1. 严重不受控制的室性心律失常的病史或存在。
   2. 有临床意义的静息心动过缓。
   3. 通过二维超声心动图 (ECHO) < 50% 或正常下限（以较高者为准）或二维多门控采集扫描 (MUGA) < 45% 或正常下限（以较高者为准）评估 LVEF ).
   4. 开始研究药物前 6 个月内出现以下任何一种情况：心肌梗塞 (MI)、严重/不稳定型心绞痛、冠状动脉旁路移植术 (CABG)、充血性心力衰竭 (CHF)、脑血管意外 (CVA)、短暂性脑缺血发作 (TIA) ).
   5. 不受控制的高血压定义为 SBP ≥ 160 mm Hg 和/或 DBP ≥ 100 mm Hg，有或没有抗高血压药物。 在进入研究之前允许开始或调整抗高血压药物。
10. 糖尿病未控制的患者。
11. 有活动性中枢神经系统白血病临床证据的患者。
12. 接受同种异体干细胞移植和/或患有移植物抗宿主病 (GVHD) 的患者。
13. 患者在过去 4 周内接受了自体干细胞移植。
14. 胃肠道功能受损或胃肠道疾病可能会显着改变多韦替尼的吸收（例如 严重的溃疡性疾病、无法控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除术）。
15. 根据研究者的判断，由于安全问题或遵守临床研究程序而禁止患者参与临床研究的任何其他情况，例如 感染/炎症、肠梗阻、无法吞咽口服药物、社会/心理并发症。
16. 在开始研究药物前 ≤ 2 周接受过任何造血集落刺激生长因子（例如 G-CSF、GM-CSF）治疗的患者。 促红细胞生成素或达比泊汀治疗，如果在入组前至少 2 周开始，则可以继续。 限制不适用于白血病患者。
17. 在开始研究药物之前接受化疗或其他抗癌治疗 ≤ 4 周（亚硝基脲、单克隆抗体或丝裂霉素-C 为 6 周）或未从此类治疗的副作用（脱发和神经病变除外）恢复到 1 级的患者). 白血病患者可以接受羟基脲和/或类固醇治疗以达到细胞减灭的目的，但必须在研究药物首次给药前停止使用。
18. 最后一次接受抗癌小分子治疗的患者（例如 舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、阿西替尼、依维莫司、替西罗莫司、ridaforolimus）在开始研究药物前 ≤ 2 周，或尚未从此类治疗的副作用中恢复的患者。
19. 在研究药物首次给药前不能停止当前抗癌治疗的患者。
20. 在开始研究药物前 ≤ 4 周接受放疗或尚未从放疗相关毒性中恢复的患者（注意：允许在开始研究药物前 ≤ 2 周对骨病变进行姑息性放疗）。
21. 在开始研究治疗前 ≤ 4 周接受过大手术（例如，胸腔内、腹腔内、盆腔内）或尚未从此类手术的副作用中恢复的患者。
22. 患者目前正在接受普拉格雷或氯吡格雷的抗血小板治疗，或使用治疗剂量的华法林进行全剂量抗凝治疗。 然而，允许使用低剂量的华法林（例如，≤ 2 mg/天）或当地接受的低剂量乙酰水杨酸（每天最多 100 mg）来预防心血管事件或中风。
23. 开始研究治疗前 3 年内患有另一种原发性恶性肿瘤的患者，经充分治疗的基底细胞癌、鳞状细胞癌或其他非黑色素瘤性皮肤癌或子宫颈原位癌除外。

24. 肝硬化或已知的乙型或丙型肝炎感染是急性的或被认为是慢性的，因为病毒没有变得检测不到：

    1. 丙型肝炎病毒 (HCV) 感染：HCV RNA 检测呈阳性所描述的急性或慢性感染（注意：在已知抗 HCV 但 HCV RNA 检测呈阴性的患者中，HCV RNA 4-6 个月重新检测后来被要求确认 HCV 感染的解决方案）。
    2. 乙型肝炎病毒 (HBV) 感染：急性感染（HBsAg+ 伴或不伴 HBeAg+ 或可检测的血清 HBV DNA），HBV 携带者持续存在 HBsAg 和可检测的血清 HBV DNA 水平。
25. 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染的已知诊断（HIV 检测不是强制性的）。
26. 在开始研究药物之前，在 ≤ 5t1/2 药物（或 ≤ 4 周，半衰期未知时）内接受研究药物的患者。
27. 有不遵守医疗方案史的患者。
28. 孕妇或哺乳期（哺乳期）妇女，其中妊娠定义为女性受孕后直至妊娠终止的状态，由 hCG 实验室检测呈阳性证实。

29. 有生育能力的妇女，定义为所有生理上能够怀孕的妇女，除非她们使用高效的避孕方法（定义见下文）。 在研究治疗期间和研究药物最后一剂后的 30 天内，两性（女性患者及其男性伴侣）都必须使用高效避孕措施。

    高效的避孕方法包括：

    • 完全禁欲（当这符合受试者的首选和通常的生活方式时）。 定期禁欲（例如日历、排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法
    • 女性绝育（在接受研究治疗前至少六周进行过双侧卵巢切除术，伴或不伴子宫切除术）或输卵管结扎术。

    在单独进行卵巢切除术的情况下，仅当通过后续激素水平评估确认女性的生育状况时

    • 男性绝育（筛选前至少 6 个月）。 对于研究中的女性患者，输精管切除术的男性伴侣是该受试者的唯一伴侣。

    • 以下 (a+b) 的组合：

      1. 放置宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)
      2. 避孕的屏障方法：避孕套或封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）与杀精子泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/阴道栓剂
30. 口服、植入或注射激素避孕药可能会受到细胞色素 P450 相互作用的影响，因此被认为对本研究无效至少连续 12 个月（即在之前连续 12 个月的任何时间有月经），需要在开始研究药物前 ≤ 14 天进行血清妊娠试验阴性。
31. 绝经后妇女被允许参与这项研究。 如果女性有 12 个月的自然（自发）闭经并具有适当的临床特征（例如 年龄适当，有血管舒缩症状史）或自发性闭经 6 个月且血清 FSH 水平 > 40 mIU/mL 或在进入研究前至少六周进行过双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术）。 在单独进行卵巢切除术的情况下，只有当妇女的生育状况通过后续激素水平评估得到确认时，才被认为没有生育潜力。
32. 有生育能力的男性不愿意采取避孕措施。 有生育能力的男性必须使用带有杀精子剂的避孕套。 高效避孕，如上定义，在研究治疗期间和最后一剂研究药物后的 90 天内由两性（男性患者及其女性伴侣）使用，并且在此期间不得生育。 输精管切除术的男性也需要使用避孕套，以防止通过精液输送药物。