Dovitinib dla pacjentów z aktywacją szlaku nowotworowego hamowaną przez dovitinib (SIGNATURE)

Kluczowe kryteria włączenia:

Pacjenci kwalifikujący się do włączenia do tego badania musieli spełniać wszystkie poniższe kryteria:

1. Wiek pacjenta wynosił ≥ 18 lat w momencie podpisania świadomej zgody.
2. Pacjent miał potwierdzone rozpoznanie wybranego guza litego (z wyjątkiem pierwotnego rozpoznania guzów urotelialnych, raka wątrobowokomórkowego (HCC), raka endometrium, raka piersi z przerzutami (mBC), NDRP płaskonabłonkowego i raka nerkowokomórkowego (RCC)) lub nowotworów hematologicznych ( z wyjątkiem pierwotnego rozpoznania FLT3 AML i szpiczaka mnogiego). Dodatkowe typy guzów można wykluczyć w trakcie badania w przypadku wczesnej daremności lub sukcesu na podstawie analizy pośredniej lub według uznania firmy Novartis.

3. Pacjent wymagał leczenia z powodu progresji lub nawrotu choroby zdefiniowanej jako:

   • progresja radiologiczna guza litego i chłoniaka
   • w przypadku nowotworów hematologicznych, mierzalna progresja lub nawrót według odpowiednich kryteriów

4. Pacjenci mieli wstępnie zidentyfikowany guz z mutacją i/lub translokacją jednego ze znanych docelowych kinaz dovitinibu. Kwalifikujące się zmiany zostały ocenione i zgłoszone przez laboratorium certyfikowane przez CLIA. Mutacje obejmowały:

   1. FGFR 1-3 (dozwolone były również amplifikacje)
   2. PDGFRα lub PDGFRβ
   3. VEGFR1-2 (KDR)
   4. FLT3, cKIT (dozwolone są również amplifikacje),
   5. RET, TrkA (NTRK1) lub CSF-1R
5. Pacjent miał dostępną archiwalną tkankę do przesłania, aby umożliwić badania molekularne związane z aktywacją szlaku. Jeśli tkanka nie była dostępna lub jej ilość była niewystarczająca, pacjent był skłonny poddać się świeżej biopsji guza, aby umożliwić tę analizę. Próbkę przesłano przed podaniem pierwszej dawki badanej, o ile nie uzgodniono inaczej między firmą Novartis a badaczem.
6. Pacjent otrzymał wcześniej co najmniej jedno leczenie z powodu nawracającej, przerzutowej i/lub miejscowo zaawansowanej choroby, u którego nie spodziewano się, że standardowe opcje leczenia doprowadzą do trwałej remisji.
7. Tylko rozlany chłoniak z dużych komórek B: Pacjent otrzymał autologiczny lub allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub nie kwalifikował się do takiego przeszczepu. Nie dotyczyło to pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza lub chłoniakiem grudkowym

8. Pacjenci z mierzalną chorobą zgodnie z odpowiednimi wytycznymi:

   A. Guzy lite: wg RECIST 1.1

9. Chłoniak: Pacjent miał co najmniej jedną mierzalną zmianę węzłową (≥2 cm) zgodnie z kryteriami Chesona (Cheson 2007). W przypadku, gdy pacjent nie miał mierzalnych zmian w węzłach ≥ 2 cm w osi długiej podczas badania przesiewowego, wówczas pacjent miał co najmniej jedną mierzalną zmianę pozawęzłową.

10. Tylko białaczka: Białaczka nawrotowa/oporna na leczenie, w przypadku której nie spodziewano się, że standardowe opcje leczenia doprowadzą do trwałej remisji:

    1. ostra białaczka szpikowa (AML) według klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) (z wyjątkiem FLT3) lub ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) z nawrotem lub opornością na standardową chemioterapię; nie nadaje się do standardowej chemioterapii lub nie chce poddać się standardowej chemioterapii. ALL z chromosomem Philadelphia (Ph) kwalifikuje się, jeśli wcześniejsza terapia inhibitorem kinazy tyrozynowej zakończyła się niepowodzeniem.
    2. Wiek > 60 lat z AML (z wyjątkiem FLT3), którzy nie kwalifikują się do standardowej chemioterapii lub odmówili jej przyjęcia, z wyłączeniem pacjentów z ostrą białaczką promielocytową (APL) lub z korzystnymi nieprawidłowościami cytogenetycznymi.
    3. W przypadku pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML) dozwolona była tylko CML w fazie akceleracji i w fazie przełomu blastycznego.
11. Pacjent ze stanem sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
12. Pacjent z oczekiwaną długością życia co najmniej 16 tygodni

13. Wszyscy pacjenci mieli odpowiedni szpik kostny, jak opisano poniżej:

    1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (nie dotyczy pacjentów z białaczką).
    2. Płytki krwi (PLT) ≥ 75 x 109/l (brak transfuzji płytek krwi w ciągu ostatnich 14 dni) (nie dotyczy pacjentów z białaczką).
    3. Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dl (nie dotyczy pacjentów z białaczką).
    4. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5.
    5. Amylaza i lipaza w surowicy ≤ górna granica normy (GGN).

14. Wszyscy pacjenci mieli odpowiednią czynność narządów zdefiniowaną w sposób opisany poniżej:

    1. Potas, wapń (z uwzględnieniem albumin surowicy) i magnez w granicach normy (WNL). Suplementacja została dopuszczona do spełnienia wymagań kwalifikacyjnych. Bisfosfoniany stosowane w leczeniu hiperkalcemii złośliwej NIE były dozwolone.

    2. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub Stężenie kreatyniny w surowicy >1,5 - 3 x GGN, jeśli

       • klirens kreatyniny w dobowym moczu wynosił ≥ 30 ml/min/1,73 m2 (≥50 ml/min/1,73 m2 w obecności białkomoczu zgodnie z kryterium włączenia nr 16 lub
       • obliczony klirens kreatyniny (CrCl) wynosił ≥ 30 ml/min przy użyciu równania Cockrofta-Gaulta CrCl = (140 – wiek w latach) x (masa ciała w kg) / (72 x kreatynina w surowicy w mg/dl) (w przypadku kobiet należy pomnożyć liczba o 0,85)
    3. Aminotransferaza alaninowa (AspAT) i (lub) aminotransferaza asparaginianowa (ALT) ≤ 3,0 x górna granica normy (GGN)
    4. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy w prawidłowym zakresie (lub ≤ 1,5 x GGN)
15. Wynik testu paskowego w moczu: ujemny dla białkomoczu lub, jeśli udokumentowano wynik +1 dla białka w odczycie paskowym, wówczas całkowite białko w moczu ≤ 500 mg i zmierzony klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min/1,73 m2 z całodobowej zbiórki moczu.
16. W przypadku pacjentów z białaczką liczba blastów obwodowych < 50 000 blastów/mm3

Kluczowe kryteria wykluczenia:

Pacjenci kwalifikujący się do tego badania nie spełniali żadnego z poniższych kryteriów:

1. Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej leczenie dovitinibem (TKI258).
2. Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na dowitynib (TKI258) lub na jego substancje pomocnicze.
3. Pacjenci z przerzutami do mózgu lub przerzutami do mózgu lub rakiem opon mózgowych w wywiadzie.
4. Pacjenci z biegunką stopnia ≥ CTCAE 2.
5. Pacjenci z neuropatią stopnia ≥ CTCAE 2.
6. Pacjenci z ostrym lub przewlekłym zapaleniem trzustki.
7. Pacjenci z zewnętrznymi drenami żółciowymi.
8. Pacjenci z zatorowością płucną (PE) lub nieleczoną zakrzepicą żył głębokich (DVT) w wywiadzie ≤ 6 miesięcy przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku. Uwaga: Kwalifikują się pacjenci ze świeżą DVT, którzy byli leczeni terapeutycznymi lekami przeciwzakrzepowymi przez co najmniej 6 tygodni.

9. Pacjenci z zaburzeniami czynności serca lub klinicznie istotnymi chorobami serca, w tym:

   1. Historia lub obecność poważnych niekontrolowanych komorowych zaburzeń rytmu.
   2. Klinicznie istotna spoczynkowa bradykardia.
   3. LVEF oceniana za pomocą echokardiogramu 2-D (ECHO) < 50% lub dolnej granicy normy (w zależności od tego, która wartość była wyższa) lub skanu 2-D z wieloma bramkami (MUGA) < 45% lub dolnej granicy normy (w zależności od tego, która wartość była wyższa ).
   4. Którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania leku: zawał mięśnia sercowego (MI), ciężka/niestabilna dusznica bolesna, pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG), zastoinowa niewydolność serca (CHF), incydent naczyniowo-mózgowy (CVA), przemijający atak niedokrwienny (TIA) ).
   5. Niekontrolowane nadciśnienie określone przez SBP ≥ 160 mm Hg i/lub DBP ≥ 100 mm Hg, z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez nich. Rozpoczęcie lub dostosowanie leków przeciwnadciśnieniowych było dozwolone przed włączeniem do badania.
10. Pacjenci z niewyrównaną cukrzycą.
11. Pacjenci z klinicznymi dowodami czynnej białaczki OUN.
12. Pacjent, który otrzymał allogeniczny przeszczep komórek macierzystych i/lub miał aktywną chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD).
13. Pacjent otrzymał autologiczny przeszczep komórek macierzystych w ciągu ostatnich 4 tygodni.
14. Upośledzenie czynności przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, które mogą znacząco wpływać na wchłanianie dowitynibu (np. ciężkie choroby wrzodowe, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego).
15. Każdy inny stan, który w ocenie Badacza stanowił przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu klinicznym ze względów bezpieczeństwa lub zgodności z procedurami badania klinicznego, m.in. infekcja/stan zapalny, niedrożność jelit, niezdolność do połykania leków doustnych, powikłania społeczne/psychologiczne.
16. Pacjenci, którzy byli leczeni czynnikami wzrostu stymulującymi tworzenie kolonii krwiotwórczych (np. G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem stosowania badanego leku. Terapia erytropoetyną lub darbepoetyną, jeśli została rozpoczęta co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem, może być kontynuowana. Ograniczenie nie dotyczyło pacjentów z białaczką.
17. Pacjent, który otrzymał chemioterapię lub inną terapię przeciwnowotworową ≤ 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika, przeciwciał monoklonalnych lub mitomycyny-C) przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem lub który nie powrócił do stopnia 1. w zakresie skutków ubocznych takiej terapii (z wyjątkiem łysienia i neuropatii) ). Pacjenci z białaczką mogliby otrzymać terapię hydroksymocznikiem i/lub sterydami w celu cytoredukcji, ale muszą przerwać stosowanie przed pierwszą dawką badanego leku.
18. Pacjenci, którzy otrzymali ostatnią dawkę drobnocząsteczkowej terapii przeciwnowotworowej (np. sunitynib, sorafenib, pazopanib, aksytynib, ewerolimus, temsyrolimus, ridaforolimus) ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem stosowania badanego leku lub którzy nie ustąpili po skutkach ubocznych takiej terapii.
19. Pacjenci, którzy nie są w stanie przerwać aktualnie stosowanej terapii przeciwnowotworowej przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
20. Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię ≤ 4 tygodnie przed rozpoczęciem badania leku lub którzy nie wyzdrowieli z toksyczności związanej z radioterapią (uwaga: paliatywna radioterapia zmian kostnych ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem badania leku jest dozwolona).
21. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację (np. w obrębie klatki piersiowej, jamy brzusznej, miednicy) ≤ 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub którzy nie ustąpili po skutkach ubocznych takiej operacji.
22. Chora otrzymywała aktualnie terapię przeciwpłytkową prasugrelem lub klopidogrelem albo pełną dawkę leków przeciwzakrzepowych z terapeutycznymi dawkami warfaryny. Dozwolone było jednak leczenie małymi dawkami warfaryny (np. ≤ 2 mg/dobę) lub akceptowanymi lokalnie małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego (do 100 mg na dobę) w celu zapobiegania zdarzeniom sercowo-naczyniowym lub udarom.
23. Pacjenci z innym pierwotnym nowotworem złośliwym w ciągu 3 lat przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego, raka płaskonabłonkowego lub innego nieczerniakowego raka skóry lub raka in situ szyjki macicy.

24. Marskość wątroby lub znane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, które było ostre lub zostało uznane za przewlekłe, ponieważ wirus nie stał się niewykrywalny:

    1. Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV): ostra lub przewlekła infekcja objawiająca się dodatnim wynikiem testu HCV RNA (uwaga: u pacjenta ze znanym anty-HCV, ale z ujemnym wynikiem testu HCV RNA, ponowne wykonanie testu HCV RNA 4-6 miesięcy później poproszono o potwierdzenie ustąpienia zakażenia HCV).
    2. Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV): ostra infekcja (HBsAg+ z HBeAg+ lub bez HBeAg+ lub wykrywalnym DNA HBV w surowicy), nosiciele HBV jako dowód ciągłej obecności HBsAg i wykrywalnego poziomu HBV DNA w surowicy.
25. Znana diagnoza zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (badanie na obecność wirusa HIV nie było obowiązkowe).
26. Pacjenci, którzy otrzymali badane środki w ciągu ≤ 5t1/2 środka (lub ≤ 4 tygodni, gdy okres półtrwania był nieznany) przed rozpoczęciem badania leku.
27. Pacjent z historią nieprzestrzegania zaleceń lekarskich.
28. Kobiety w ciąży lub karmiące (karmiące), gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety od poczęcia do zakończenia ciąży, potwierdzony dodatnim wynikiem testu laboratoryjnego hCG.

29. Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, chyba że stosowały wysoce skuteczne metody antykoncepcji (zdefiniowane poniżej). Wysoce skuteczna antykoncepcja musiała być stosowana przez obie płcie (pacjentki i ich partnerów) podczas leczenia badanego leku i przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

    Wysoce skuteczne metody antykoncepcji obejmowały:

    • Całkowita abstynencja (gdy była zgodna z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu). Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) i odstawienie nie były akceptowanymi metodami antykoncepcji
    • Sterylizacja kobiet (u których wykonano chirurgiczne obustronne wycięcie jajników z histerektomią lub bez) lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku.

    W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety został potwierdzony kontrolnym badaniem poziomu hormonów

    • Sterylizacja męska (co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym). W przypadku pacjentek biorących udział w badaniu partner płci męskiej po wazektomii był jedynym partnerem dla tej osoby.

    • Kombinacja następujących elementów (a+b):

      1. Umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS)
      2. Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym
30. Interakcje cytochromu P450 mogą wpływać na doustne, wszczepialne lub wstrzykiwane hormonalne środki antykoncepcyjne i dlatego nie zostały uznane za skuteczne w tym badaniu Kobiety w wieku rozrodczym (kobiety dojrzałe seksualnie), które nie przeszły histerektomii lub które nie były naturalnie po menopauzie przez przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy (tj. które kiedykolwiek miesiączkowały w ciągu ostatnich 12 kolejnych miesięcy), musiały mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy ≤ 14 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku.
31. W badaniu tym mogły uczestniczyć kobiety po menopauzie. Kobiety uznano za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiednie do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub sześciomiesięczny spontaniczny brak miesiączki ze stężeniem FSH w surowicy > 40 mIU/ml lub przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z histerektomią lub bez) co najmniej sześć tygodni przed włączeniem do badania. W przypadku samego usunięcia jajników dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów uznawano ją za niezdolni do zajścia w ciążę.
32. Płodni mężczyźni niechętni do stosowania antykoncepcji. Płodne samce muszą używać prezerwatyw ze środkiem plemnikobójczym. Wysoce skuteczna antykoncepcja, zgodnie z powyższą definicją, miała być stosowana przez obie płcie (pacjentów płci męskiej i ich partnerki) podczas leczenia badanego leku i przez 90 dni po ostatniej dawce badanego leku i nie miała spłodzić dziecka w tym okresie. Prezerwatywa musiała być używana również przez mężczyzn po wazektomii, aby zapobiec dostarczeniu leku przez płyn nasienny.