Dovitinib voor patiënten met tumorpathway-activeringen geremd door Dovitinib (SIGNATURE)

Belangrijkste opnamecriteria:

Patiënten die in aanmerking kwamen voor opname in deze studie moesten aan alle volgende criteria voldoen:

1. De leeftijd van de patiënt was ≥ 18 jaar op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
2. Patiënt had een bevestigde diagnose van een geselecteerde solide tumor (behalve primaire diagnose van urotheeltumoren, hepatocellulair carcinoom (HCC), endometriumcarcinoom, gemetastaseerde borstkanker (mBC), plaveiselcel NSCLC en niercelcarcinoom (RCC)) of hematologische maligniteiten ( behalve voor primaire diagnose van FLT3 AML en multipel myeloom). Aanvullende tumortypen kunnen in de loop van het onderzoek worden uitgesloten in het geval van vroege futiliteit of succes op basis van een tussentijdse analyse of naar goeddunken van Novartis.

3. Patiënt had behandeling nodig vanwege progressie of terugval gedefinieerd als:

   • radiologische progressie voor solide tumor en lymfoom
   • voor hematologische maligniteiten, meetbare progressie of terugval volgens geschikte criteria

4. Patiënten hadden een vooraf geïdentificeerde tumor met een mutatie en/of translocatie van een van de bekende kinasedoelen van dovitinib. De kwalificerende wijziging is beoordeeld en gerapporteerd door een CLIA-gecertificeerd laboratorium. De mutaties omvatten:

   1. FGFR 1-3 (versterkingen waren ook toegestaan)
   2. PDGFRα of PDGFRβ
   3. VEGFR1-2 (KDR)
   4. FLT3, cKIT (versterkingen zijn ook toegestaan),
   5. RET, TrkA (NTRK1) of CSF-1R
5. De patiënt had archiefmateriaal beschikbaar voor indiening om moleculaire tests met betrekking tot de activering van de route mogelijk te maken. Als het weefsel niet beschikbaar was of niet in voldoende hoeveelheid, was de patiënt bereid een nieuwe tumorbiopsie te ondergaan om deze analyse mogelijk te maken. Het monster werd ingediend voorafgaand aan de eerste studiedosis, tenzij overeengekomen tussen Novartis en de onderzoeker.
6. Patiënt kreeg ten minste één eerdere behandeling voor recidiverende, gemetastaseerde en/of lokaal gevorderde ziekte en bij wie geen standaard therapie-opties verwachtten te resulteren in een duurzame remissie.
7. Alleen diffuus grootcellig B-cellymfoom: de patiënt kreeg of kwam niet in aanmerking voor autologe of allogene stamceltransplantatie. Dit gold niet voor patiënten met mantelcellymfoom of folliculair lymfoom

8. Patiënten met een meetbare ziekte volgens de toepasselijke richtlijnen:

   A. Vaste tumoren: door RECIST 1.1

9. Lymfoom: Patiënt had ten minste één meetbare nodale laesie (≥2 cm) volgens de criteria van Cheson (Cheson 2007). Als de patiënt bij screening geen meetbare nodale laesies ≥ 2 cm in de lengteas had, dan had de patiënt ten minste één meetbare extranodale laesie.

10. Alleen leukemie: Recidiverende/refractaire leukemie waarvoor geen standaardbehandelingsopties verwachtten te resulteren in een duurzame remissie:

    1. Acute myeloïde leukemie (AML) volgens de classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) (behalve FLT3) of acute lymfoblastische leukemie (ALL) recidiverend of refractair voor standaardchemotherapie; niet geschikt voor standaard chemotherapie of niet bereid standaard chemotherapie te ondergaan. Philadelphia-chromosoom (Ph)-positief ALL komt in aanmerking als eerdere therapie met tyrosinekinaseremmers niet is geslaagd.
    2. Leeftijd > 60 jaar met AML (behalve FLT3) die niet in aanmerking komen voor standaardchemotherapie of deze hebben geweigerd, met uitzondering van patiënten met acute promyelocytische leukemie (APL) of met gunstige cytogenetische afwijkingen.
    3. Voor patiënten met chronische myeloïde leukemie (CML) waren alleen CML in de acceleratie- en blastaire fase toegestaan.
11. Patiënt met een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status ≤ 1
12. Patiënt met een levensverwachting van minimaal 16 weken

13. Alle patiënten hadden voldoende beenmerg, zoals hieronder beschreven:

    1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (niet van toepassing op leukemiepatiënten).
    2. Bloedplaatjes (PLT) ≥ 75 x 109/l (geen bloedplaatjestransfusie in de afgelopen 14 dagen) (niet van toepassing op leukemiepatiënten).
    3. Hemoglobine (Hgb) ≥ 9 g/dl (niet van toepassing voor leukemiepatiënten).
    4. Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5.
    5. Serum amylase en lipase ≤ bovengrens van normaal (ULN).

14. Alle patiënten hadden een adequate orgaanfunctie zoals hieronder beschreven:

    1. Kalium, calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine) en magnesium binnen normale grenzen (WNL). Suppletie was toegestaan ​​om aan de toelatingseisen te voldoen. Bisfosfonaten voor de behandeling van kwaadaardige hypercalciëmie WAREN NIET toegestaan.

    2. Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of serumcreatinine >1,5 - 3 x ULN indien

       • creatinineklaring door 24-uurs urine was ≥ 30 ml/min/1,73 m2 (≥50 ml/min/1,73 m2 in aanwezigheid van proteïnurie zoals gedefinieerd door inclusiecriterium #16 of
       • berekende creatinineklaring (CrCl) was ≥ 30 ml/min met behulp van de Cockroft-Gault-vergelijking CrCl = (140 - leeftijd in jaren) x (gewicht in kg) / (72 x serumcreatinine in mg/dL) (indien vrouw, vermenigvuldig de getal met 0,85)
    3. Alanineaminotransferase (AST) en/of aspartaataminotransferase (ALAT) ≤ 3,0 x bovengrens van het normale bereik (ULN)
    4. Totaal serumbilirubine binnen normaal bereik (of ≤ 1,5 x ULN)
15. Urinepeilstokmeting: Negatief voor proteïnurie of, indien documentatie van +1 resultaten voor eiwit op peilstokmeting, dan totaal eiwit in de urine ≤ 500 mg en gemeten creatinineklaring ≥ 50 ml/min/1,73 m2 uit een 24-uurs urinecollectie.
16. Bij patiënten met leukemie is het aantal perifere blasten < 50.000 blasten/mm3

Belangrijkste uitsluitingscriteria:

Patiënten die in aanmerking kwamen voor deze studie voldeden niet aan een van de volgende criteria:

1. Patiënten die eerder zijn behandeld met dovitinib (TKI258).
2. Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor dovitinib (TKI258) of voor zijn hulpstoffen.
3. Patiënten met hersenmetastasen of een voorgeschiedenis van hersenmetastasen of leptomeningeale carcinomatose.
4. Patiënten met diarree ≥ CTCAE graad 2.
5. Patiënten met neuropathie ≥ CTCAE graad 2.
6. Patiënten met acute of chronische pancreatitis.
7. Patiënten met uitwendige galafvoer.
8. Patiënten met een voorgeschiedenis van longembolie (LE), of onbehandelde diepe veneuze trombose (DVT) ≤ 6 maanden voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel. Opmerking: Patiënten met recente DVT die gedurende ten minste 6 weken met therapeutische antistollingsmiddelen zijn behandeld, komen in aanmerking.

9. Patiënten met een verminderde hartfunctie of klinisch significante hartaandoeningen, waaronder een van de volgende:

   1. Geschiedenis of aanwezigheid van ernstige ongecontroleerde ventriculaire aritmieën.
   2. Klinisch significante bradycardie in rust.
   3. LVEF beoordeeld door middel van ofwel 2-D echocardiogram (ECHO) < 50% of ondergrens van normaal (welke van de twee het hoogste was), of 2-D multiple gated acquisitie scan (MUGA) < 45% of ondergrens van normaal (wat het hoogste was) ).
   4. Een van de volgende symptomen binnen 6 maanden voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel: myocardinfarct (MI), ernstige/onstabiele angina, coronaire bypassoperatie (CABG), congestief hartfalen (CHF), cerebrovasculair accident (CVA), voorbijgaande ischemische aanval (TIA) ).
   5. Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd door een SBP ≥ 160 mm Hg en/of DBP ≥ 100 mm Hg, met of zonder antihypertensiva. Starten of aanpassen van antihypertensiva was voorafgaand aan deelname aan de studie toegestaan.
10. Patiënten met ongecontroleerde diabetes mellitus.
11. Patiënten met klinisch bewijs van actieve CZS-leukemie.
12. Patiënt die een allogene stamceltransplantatie heeft ondergaan en/of actief was, heeft graft-versus-hostziekte (GVHD).
13. Patiënt onderging in de afgelopen 4 weken een autologe stamceltransplantatie.
14. Stoornis van de maagdarmfunctie of maagdarmziekte die de absorptie van dovitinib significant kan veranderen (bijv. ernstige ulceratieve aandoeningen, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of resectie van de dunne darm).
15. Elke andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, een contra-indicatie vormde voor deelname van de patiënt aan de klinische studie vanwege bezorgdheid over de veiligheid of naleving van klinische studieprocedures, b.v. infectie/ontsteking, darmobstructie, niet in staat om orale medicatie door te slikken, sociale/psychologische complicaties.
16. Patiënten die werden behandeld met hematopoëtische koloniestimulerende groeifactoren (bijv. G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel. De behandeling met erytropoëtine of darbepoëtine, indien gestart ten minste 2 weken voorafgaand aan inschrijving, kan worden voortgezet. Beperking was niet van toepassing op patiënten met leukemie.
17. Patiënt die chemotherapie of andere antikankertherapie ≤ 4 weken (6 weken voor nitroso-urea, monoklonale antilichamen of mitomycine-C) kreeg voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet hersteld was tot graad 1 van bijwerkingen van een dergelijke therapie (behalve voor alopecia en neuropathie ). Patiënten met leukemie kunnen therapie krijgen met hydroxyurea en/of steroïden met het oog op cytoreductie, maar moeten het gebruik ervan staken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
18. Patiënten die de laatste toediening van een therapie met kleine moleculen tegen kanker (bijv. sunitinib, sorafenib, pazopanib, axitinib, everolimus, temsirolimus, ridaforolimus) ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, of die niet hersteld waren van de bijwerkingen van een dergelijke therapie.
19. Patiënten die hun huidige behandeling tegen kanker niet kunnen stopzetten vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
20. Patiënten die ≤ 4 weken voor aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel radiotherapie kregen of die niet hersteld waren van radiotherapiegerelateerde toxiciteiten (let op: palliatieve radiotherapie voor botlaesies ≤ 2 weken voor aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel is toegestaan).
21. Patiënten die een grote operatie hadden ondergaan (bijv. intrathoracale, intra-abdominale, intrapelvische) ≤ 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling of die niet waren hersteld van de bijwerkingen van een dergelijke operatie.
22. Patiënt kreeg momenteel plaatjesaggregatieremmende therapie van prasugrel of clopidogrel, of volledige dosis antistollingsbehandeling met therapeutische doses warfarine. Behandeling met lage doses warfarine (bijv. ≤ 2 mg/dag) of lokaal aanvaarde lage doses acetylsalicylzuur (tot 100 mg per dag) om cardiovasculaire voorvallen of beroertes te voorkomen, was echter toegestaan.
23. Patiënten met een andere primaire maligniteit binnen 3 jaar voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, met uitzondering van adequaat behandeld basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom of andere niet-melanomateuze huidkanker, of in-situ carcinoom van de baarmoederhals.

24. Cirrose van de lever of bekende hepatitis B- of C-infectie die acuut was of als chronisch werd beschouwd omdat het virus niet ondetecteerbaar werd:

    1. Hepatitis C-virus (HCV) infectie: acute of chronische infectie zoals weergegeven door een positieve HCV RNA-test (opmerking: bij een patiënt met bekende anti-HCV maar met een negatieve test voor HCV RNA, hertesten voor HCV RNA 4-6 maanden later werd gevraagd om het verdwijnen van de HCV-infectie te bevestigen).
    2. Hepatitis B-virus (HBV) infectie: acute infectie (HBsAg+ met of zonder HBeAg+ of detecteerbaar serum HBV DNA), HBV dragers als bewijs door aanhoudende aanwezigheid van HBsAg en detecteerbare serum HBV DNA niveaus.
25. Bekende diagnose van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv-testen waren niet verplicht).
26. Patiënten die onderzoeksgeneesmiddelen kregen binnen ≤ 5t1/2 van het middel (of ≤ 4 weken wanneer de halfwaardetijd onbekend was) voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel.
27. Patiënt met een voorgeschiedenis van niet-naleving van het medische regime.
28. Zwangere of zogende (zogende) vrouwen, waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de bevruchting en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve hCG-laboratoriumtest.

29. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, tenzij ze zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken (hieronder gedefinieerd). Zeer effectieve anticonceptie moest worden gebruikt door beide geslachten (vrouwelijke patiënten en hun mannelijke partners) tijdens de studiebehandeling en gedurende 30 dagen na de laatste dosis studiemedicatie.

    Zeer effectieve anticonceptiemethoden omvatten:

    • Totale onthouding (wanneer dit in overeenstemming was met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon). Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding waren geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
    • Vrouwelijke sterilisatie (chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie ondergaan) of afbinden van de eileiders ten minste zes weken voordat de studiebehandeling wordt gestart.

    In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw werd bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek

    • Mannelijke sterilisatie (minstens 6 maanden voorafgaand aan de screening). Voor vrouwelijke patiënten in het onderzoek was de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner voor dat onderwerp.

    • Combinatie van het volgende (a+b):

      1. Plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS)
      2. Barrièremethoden voor anticonceptie: condoom of occlusiekapje (diafragma of cervicaal/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil
30. Orale, implanteerbare of injecteerbare hormoonanticonceptiva kunnen worden beïnvloed door cytochroom P450-interacties en werden daarom niet als effectief beschouwd voor dit onderzoek. ten minste 12 opeenvolgende maanden (d.w.z. wie ooit menstrueerde in de voorgaande 12 opeenvolgende maanden), moest een negatieve serumzwangerschapstest hebben ≤ 14 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel.
31. Postmenopauzale vrouwen mochten deelnemen aan dit onderzoek. Vrouwen werden beschouwd als postmenopauzaal en niet vruchtbaar als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of zes maanden spontane amenorroe met serum-FSH-spiegels > 40 mIU/ml of chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) hebben ondergaan ten minste zes weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek. Alleen in het geval van ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw werd bevestigd door follow-up hormoonspiegelonderzoek, werd ze geacht niet zwanger te kunnen worden.
32. Vruchtbare mannen die geen anticonceptie willen gebruiken. Vruchtbare mannen moeten een condoom met zaaddodend middel gebruiken. Zeer effectieve anticonceptie, zoals hierboven gedefinieerd, moest worden gebruikt door beide geslachten (mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners) tijdens de studiebehandeling en gedurende 90 dagen na de laatste dosis studiemedicatie en was niet bedoeld om in deze periode een kind te verwekken. Een condoom moest ook worden gebruikt door gesteriliseerde mannen om te voorkomen dat het medicijn via zaadvloeistof wordt toegediend.