Довитиниб для пациентов с активацией пути опухоли, ингибируемой довитинибом (SIGNATURE)

Ключевые критерии включения:

Пациенты, имеющие право на включение в это исследование, должны были соответствовать всем следующим критериям:

1. Возраст пациента был ≥ 18 лет на момент подписания информированного согласия.
2. У пациента был подтвержден диагноз выбранной солидной опухоли (за исключением первичного диагноза уротелиальных опухолей, гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), эндометриальной карциномы, метастатического рака молочной железы (мРМЖ), плоскоклеточного НМРЛ и почечно-клеточного рака (ПКР)) или гематологических злокачественных новообразований ( за исключением первичного диагноза FLT3 AML и множественной миеломы). Дополнительные типы опухолей могут быть исключены в ходе исследования в случае ранней бесполезности или успеха на основании промежуточного анализа или по усмотрению Novartis.

3. Пациент нуждался в лечении из-за прогрессирования или рецидива, определяемого как:

   • рентгенологическое прогрессирование солидной опухоли и лимфомы
   • для гематологических злокачественных новообразований, измеримое прогрессирование или рецидив по соответствующим критериям

4. У пациентов была предварительно идентифицирована опухоль с мутацией и/или транслокацией одной из известных киназ-мишеней довитиниба. Квалификационное изменение оценивалось и сообщалось лабораторией, сертифицированной CLIA. Мутации включали:

   1. FGFR 1-3 (также допускались амплификации)
   2. PDGFRα или PDGFRβ
   3. VEGFR1-2 (КДР)
   4. FLT3, cKIT (также допускаются усиления),
   5. RET, TrkA (NTRK1) или CSF-1R
5. У пациента был доступ к архивной ткани для отправки, чтобы можно было провести молекулярное тестирование, связанное с активацией пути. Если ткани не было в наличии или в недостаточном количестве, пациент был готов пройти биопсию свежей опухоли, чтобы сделать этот анализ. Образец был представлен до первой дозы исследования, если иное не было согласовано между Novartis и исследователем.
6. Пациент получил по крайней мере одно предшествующее лечение рецидивирующего, метастатического и / или местно-распространенного заболевания, и для которого не ожидалось, что стандартные варианты терапии приведут к стойкой ремиссии.
7. Только диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома: пациент получил или не имел права на аутологичную или аллогенную трансплантацию стволовых клеток. Это не относится к пациентам с мантийноклеточной лимфомой или фолликулярной лимфомой.

8. Пациенты с измеримым заболеванием согласно соответствующим рекомендациям:

   а. Солидные опухоли: по RECIST 1.1

9. Лимфома: у пациента было по крайней мере одно измеримое узловое поражение (≥2 см) в соответствии с критериями Чесона (Cheson 2007). Если у пациента не было поддающихся измерению узловых поражений ≥ 2 см по длинной оси при скрининге, то у пациента было по крайней мере одно поддающееся измерению экстранодальное поражение.

10. Только лейкемия: Рецидивирующий/рефрактерный лейкоз, для которого не предполагалось, что стандартные варианты терапии приведут к стойкой ремиссии:

    1. Острый миелогенный лейкоз (ОМЛ) по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (кроме FLT3) или острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) рецидивирующий или рефрактерный к стандартной химиотерапии; не подходит для стандартной химиотерапии или не желает проходить стандартную химиотерапию. Филадельфийская хромосома (Ph) положительный ALL подходит, если предыдущая терапия ингибитором тирозинкиназы не удалась.
    2. Возраст > 60 лет с ОМЛ (за исключением FLT3), не являющиеся кандидатами на стандартную химиотерапию или отказавшиеся от нее, за исключением пациентов с острым промиелоцитарным лейкозом (ОПЛ) или с благоприятными цитогенетическими аномалиями.
    3. Для пациентов с хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ) допускались только ХМЛ в ускоренной и бластной фазах.
11. Пациент с функциональным статусом Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 1
12. Пациенты с ожидаемой продолжительностью жизни не менее 16 недель

13. Все пациенты имели адекватный костный мозг, как описано ниже:

    1. Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л (не применимо для пациентов с лейкемией).
    2. Тромбоциты (PLT) ≥ 75 x 109/л (без переливания тромбоцитов в течение последних 14 дней) (не применимо для пациентов с лейкемией).
    3. Гемоглобин (Hgb) ≥ 9 г/дл (не применимо для больных лейкемией).
    4. Международный нормализованный коэффициент (МНО) ≤ 1,5.
    5. Амилаза и липаза в сыворотке ≤ верхней границы нормы (ВГН).

14. У всех пациентов была адекватная функция органов, определяемая как описано ниже:

    1. Калий, кальций (с поправкой на сывороточный альбумин) и магний в пределах нормы (WNL). Дополнение было разрешено для удовлетворения требований приемлемости. Бисфосфонаты для лечения злокачественной гиперкальциемии ЗАПРЕЩЕНЫ.

    2. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 х ВГН или креатинин сыворотки> 1,5-3 х ВГН, если

       • клиренс креатинина суточной мочой ≥ 30 мл/мин/1,73 м2 (≥50 мл/мин/1,73 м2 при наличии протеинурии согласно критерию включения №16 или
       • рассчитанный клиренс креатинина (КК) был ≥ 30 мл/мин с использованием уравнения Кокрофта-Голта КК = (140 - возраст в годах) х (вес в кг) / (72 х креатинин сыворотки в мг/дл) (если женщина, умножить число на 0,85)
    3. Аланинаминотрансфераза (АСТ) и/или аспартатаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3,0 x верхний предел нормального диапазона (ВГН)
    4. Общий билирубин сыворотки в пределах нормы (или ≤ 1,5 x ULN)
15. Показания тест-полоски в моче: Отрицательный результат на протеинурию или, если документальный результат +1 для белка при измерении тест-полоски, то общий белок в моче ≤ 500 мг и измеренный клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин/1,73 м2 из 24-часового сбора мочи.
16. У пациентов с лейкемией количество периферических бластов < 50 000 бластов/мм3

Ключевые критерии исключения:

Пациенты, подходящие для этого исследования, не соответствовали ни одному из следующих критериев:

1. Пациенты, ранее получавшие лечение довитинибом (TKI258).
2. Пациенты с известной гиперчувствительностью к довитинибу (TKI258) или его вспомогательным веществам.
3. Пациенты с метастазами в головной мозг или метастазами в головной мозг в анамнезе или лептоменингеальным карциноматозом.
4. Пациенты с диареей ≥ степени 2 по CTCAE.
5. Пациенты с невропатией ≥ 2 степени по CTCAE.
6. Пациенты с острым или хроническим панкреатитом.
7. Пациенты с наружными желчными дренажами.
8. Пациенты с легочной эмболией (ТЭЛА) или нелеченым тромбозом глубоких вен (ТГВ) в анамнезе ≤ 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата. Примечание. Пациенты с недавним ТГВ, которые лечились терапевтическими антикоагулянтами в течение не менее 6 недель, имеют право на участие.

9. Пациенты с нарушением функции сердца или клинически значимыми сердечными заболеваниями, включая любое из следующего:

   1. История или наличие серьезных неконтролируемых желудочковых аритмий.
   2. Клинически значимая брадикардия в покое.
   3. ФВ ЛЖ, оцениваемая либо по 2-D эхокардиограмме (ЭХО), < 50% или нижней границе нормы (в зависимости от того, что выше), либо по 2-D множественному стробированному сканированию (MUGA) < 45% или по нижней границе нормы (в зависимости от того, что выше) ).
   4. Любое из следующего в течение 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата: инфаркт миокарда (ИМ), тяжелая/нестабильная стенокардия, аортокоронарное шунтирование (АКШ), застойная сердечная недостаточность (ЗСН), нарушение мозгового кровообращения (ЦНС), транзиторная ишемическая атака (ТИА). ).
   5. Неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая по САД ≥ 160 мм рт. ст. и/или ДАД ≥ 100 мм рт. ст., с применением антигипертензивных препаратов или без них. Начало или коррекция антигипертензивных препаратов разрешалось до включения в исследование.
10. Пациенты с неконтролируемым сахарным диабетом.
11. Пациенты с клиническими признаками активного лейкоза ЦНС.
12. Пациент, перенесший аллогенную трансплантацию стволовых клеток и/или перенесший активную болезнь трансплантат против хозяина (РТПХ).
13. Пациент получил трансплантацию аутологичных стволовых клеток в течение последних 4 недель.
14. Нарушение функции ЖКТ или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание довитиниба (например, тяжелые язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки).
15. Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, является противопоказанием для участия пациента в клиническом исследовании из соображений безопасности или соблюдения процедур клинического исследования, например. инфекция/воспаление, кишечная непроходимость, неспособность глотать пероральные лекарства, социальные/психологические осложнения.
16. Пациенты, получавшие лечение любыми гемопоэтическими колониестимулирующими факторами роста (например, G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 недель до начала приема исследуемого препарата. Терапия эритропоэтином или дарбэпоэтином, начатая не менее чем за 2 недели до включения в исследование, может быть продолжена. Ограничение не применялось для пациентов с лейкемией.
17. Пациенты, получавшие химиотерапию или другую противораковую терапию ≤ 4 недель (6 недель для нитромочевины, моноклональных антител или митомицина-С) до начала приема исследуемого препарата или не восстановившиеся до степени 1 после побочных эффектов такой терапии (за исключением алопеции и невропатии). ). Пациенты с лейкемией могут получать терапию гидроксимочевиной и/или стероидами с целью циторедукции, но должны прекратить прием до первой дозы исследуемого препарата.
18. Пациенты, которые в последний раз получали противораковую низкомолекулярную терапию (например, сунитиниб, сорафениб, пазопаниб, акситиниб, эверолимус, темсиролимус, ридафоролимус) ≤ 2 недель до начала приема исследуемого препарата или те, кто не оправился от побочных эффектов такой терапии.
19. Пациенты, которые не могут прекратить текущую противораковую терапию до первой дозы исследуемого препарата.
20. Пациенты, получившие лучевую терапию ≤ 4 недель до начала приема исследуемого препарата или не оправившиеся от токсичности, связанной с лучевой терапией (примечание: разрешена паллиативная лучевая терапия при поражениях костей ≤ 2 недель до начала приема исследуемого препарата).
21. Пациенты, перенесшие обширное хирургическое вмешательство (например, внутригрудное, внутрибрюшное, внутритазовое) ≤ 4 недель до начала исследуемого лечения или не оправившиеся от побочных эффектов такого хирургического вмешательства.
22. В настоящее время пациент получал антитромбоцитарную терапию прасугрелом или клопидогрелем или полную дозу антикоагулянтной терапии с терапевтическими дозами варфарина. Однако разрешалось лечение низкими дозами варфарина (например, ≤ 2 мг/день) или местными приемлемыми низкими дозами ацетилсалициловой кислоты (до 100 мг в день) для предотвращения сердечно-сосудистых событий или инсультов.
23. Пациенты с другим первичным злокачественным новообразованием в течение 3 лет до начала исследуемого лечения, за исключением адекватно пролеченной базально-клеточной карциномы, плоскоклеточной карциномы или другого немеланоматозного рака кожи или карциномы in situ шейки матки.

24. Цирроз печени или известная инфекция гепатита В или С, которая была либо острой, либо считалась хронической, поскольку вирус не стал неопределяемым:

    1. Инфекция, вызванная вирусом гепатита С (ВГС): острая или хроническая инфекция, определяемая положительным тестом на РНК ВГС (примечание: у пациента с известным анти-ВГС, но с отрицательным тестом на РНК ВГС, повторное тестирование на РНК ВГС через 4–6 мес. позже был запрошен для подтверждения разрешения ВГС-инфекции).
    2. Инфекция, вызванная вирусом гепатита В (HBV): острая инфекция (HBsAg+ с HBeAg+ или без него или определяемая ДНК HBV в сыворотке), носители HBV в качестве доказательства постоянного присутствия HBsAg и определяемых уровней ДНК HBV в сыворотке.
25. Известный диагноз заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (тестирование на ВИЧ не было обязательным).
26. Пациенты, получавшие исследуемые препараты в течение ≤ 5t1/2 после введения препарата (или ≤ 4 недель, если период полувыведения неизвестен) до начала приема исследуемого препарата.
27. Пациент с историей несоблюдения режима лечения.
28. Беременные или кормящие (кормящие) женщины, где беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом на ХГЧ.

29. Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, если только они не использовали высокоэффективные методы контрацепции (определение приведено ниже). Представители обоих полов (пациенты женского пола и их партнеры-мужчины) должны были использовать высокоэффективные методы контрацепции во время исследуемого лечения и в течение 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

    К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

    • Полное воздержание (когда это соответствовало предпочтительному и обычному образу жизни испытуемого). Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являлись приемлемыми методами контрацепции.
    • Женская стерилизация (перенесшая хирургическую двустороннюю овариэктомию с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее чем за шесть недель до начала исследуемого лечения.

    В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов

    • Мужская стерилизация (не менее чем за 6 месяцев до скрининга). Для женщин-пациентов, участвовавших в исследовании, партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, был единственным партнером для этого субъекта.

    • Комбинация следующего (а+б):

      1. Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС)
      2. Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием.
30. На пероральные, имплантируемые или инъекционные гормональные контрацептивы могут влиять взаимодействия цитохрома Р450, и поэтому они не считались эффективными для данного исследования. по крайней мере 12 месяцев подряд (т. е. у которых были менструации в любое время за предшествующие 12 месяцев подряд), должны были иметь отрицательный сывороточный тест на беременность ≤ 14 дней до начала приема исследуемого препарата.
31. Женщины в постменопаузе были допущены к участию в этом исследовании. Женщины считались постменопаузальными и неспособными к деторождению, если у них была естественная (спонтанная) аменорея в течение 12 месяцев с соответствующим клиническим профилем (например, соответствует возрасту, наличие вазомоторных симптомов в анамнезе) или спонтанной аменореи в течение шести месяцев с уровнями ФСГ в сыворотке > 40 мМЕ/мл, или хирургической двусторонней овариэктомии (с гистерэктомией или без нее) не менее чем за шесть недель до включения в исследование. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, тогда она считалась неспособной к деторождению.
32. Фертильные мужчины, не желающие использовать противозачаточные средства. Фертильные мужчины должны использовать презерватив со спермицидом. Высокоэффективная контрацепция, как определено выше, должна была использоваться представителями обоих полов (пациентами мужского пола и их партнершами) во время исследуемого лечения и в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата, и в этот период не должно было быть отцом ребенка. Презерватив также требовалось использовать мужчинам, подвергшимся вазэктомии, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость.